Průlom nebo propadák? Nový lék proti Alzheimerově nemoci má budoucnost nejistou

Nově vyvíjený lék zřejmě zpomaluje zhoršování stavu pacientů s Alzheimerovou nemocí a přitom míří na její patogenezi. Přesto stále není jisté, zda to bude trhák, nebo propadák. Před několika dny firma Eli Lilly představila výsledky studie, které jsou nadějné, ale je potřeba je potvrdit a prokázat, že jsou reprodukovatelné. Přední světový výrobce léků tak bude muset utratit další stamiliony dolarů a přesvědčit burzu i lékaře, že vsadil na správného koně. Solanezumab je nadějí, která se může stát prokletím. Ani ostatní významní farmaceutičtí producenti si nemohou být budoucností jisti. Jejich vlajkové lodě – léky, které jim v nedávné minulosti obrovské zisky – již ztratily patentovou ochranu a přijít s novým skutečně inovativním přípravkem je stále těžší. Přesto se v poslední době objevilo hned několik novinek, které mají potenciál vydělat miliardy dolarů.

Odumírání mozkových buněk u Alzheimerovy choroby je v současnosti nezastavitelné. Solanezumab by je mohl udržet při životě. Dostupné léky jako je donezepil (Aricept, Pfizer) cílí na symptomy demence tím, že pomáhají umírajícím buňkám zachovat jejich funkce.  Solanezumab je monoklonální protilátka, která působí přímo na patogenezi Alzheimerovy nemoci, při níž se v mozkové tkáni ukládá tzv. beta amyloid.

Ten vzniká z bílkoviny, jež se za normálních okolností štěpí na fragmenty aminokyselin, které zřejmě působí neuroprotektivně a podílí se na neuroplasticitě (česky chrání nervové buňky a podílí se na jejich schopnosti se měnit, přizpůsobovat a třeba se i opravovat).  Při nemoci se bílkovina štěpí na delší úseky a ty pak formují beta amyloidy, které vytváří plaky mezi nervovými buňkami, což vede k poškození těchto buněk, případně jejich smrti.

Studie nevyšla, firma znovu analyzovala data

Solanezumab byl po dlouhou dobu velkou nadějí výzkumu a léčby demence, a to až do roku 2012, kdy byly zveřejněny výsledky 18měsíční studie. Ta skončila velkým zklamáním, látka se jevila jako neúčinná. Pracovníci z Eli Lilly se s tím však nesmířili a dál analyzovali všechny údaje shromážděné ve studii. Nakonec našli poklad, byla to data naznačující, že by jejich lék mohl přeci jenom fungovat – u časnějších stádií nemoci.

Firma požádala tisícovku pacientů z původní studie, kteří ještě neměli rozvinutou Alzheimerovu chorobu v nejtěžší fázi, aby užívali její nový rok ještě další dva roky. A právě pozitivní výsledky z tohoto rozšíření originální studie nyní prezentovala na mezinárodní konferenci v USA Alzheimer’s Association International Conference. „Je to další část důkazu, že solanezumab působí na podstatu patologie nemoci. Myslíme si, že je tu šance, že solanezumab bude prvním dostupným lékem, který mění samotnou nemoc (disease-modifying medication),“ řekl BBC dr. Eric Siemers z Lilly Research Laboratories .

V první fázi původní studie, která skončila neúspěchem, byl podáván solanezumab polovině pacientů a druhá polovina lék nedostávala. Novou analýzou kognitivního skóre (kognitivní – poznávací schopnost mozku, prostřednictvím kognitivních funkcí člověk vnímá svět kolem sebe, jedná, reaguje, zvládá různé úkoly) pacientů s mírnou formou nemoci naznačilo, že by lék mohl zpomalit progresi (postup) nemoci o zhruba 34 procent. Převedeme-li tento údaj do časové osy, pak se doba do okamžiku, kdy dojde ke zhoršení kognitivních schopností, prodlouží z 18 měsíců (bez léku) na 24 měsíců (s lékem).

Zatím jenom trailer k trháku

Farmaceutický producent Eli Lilly, známý zejména díky svému léku proti depresi Prozac (obsahuje fluoxetin), postupně přichází o exkluzivitu u svých klíčových produktů. Patentová ochrana vypršela a stejné léky dnes vyrábí generické společnosti. Eli Lilly nutně potřebuje přijít na trh s novým originálním lékem, který firmu vrátí na výsluní. Alzheimerova choroba je ale výzvou, na které si zatím výrobci lámou zuby.

Sama firma Eli Lilly zažila nejen neúspěch se solanezumabem v roce 2012, ale již o dva roky dříve s jinou látkou semagacestatem. Cílem účinku tohoto léčiva byla inhibice bílkoviny, která umožňuje vznik beta amyloidu. Jenže, jak už jsme uvedli, tato bílkovina má i užitečnou funkci. Pacienti se nelepšili, naopak zhoršovali. „Měli jsme mnoho diskusí, když se dostal semagacestat do problémů. Znamená to, že budeme mít problémy i se solanezumabem?“ vzpomněl na krušné chvíle firmy pro Bloomberg Business Richard Mohs, šéf prvních stádií testování léku. Naštěstí solanezumab působí trochu jinak a cílí přímo na beta amyloid. Když ovšem přišly nepříznivé výsledky studie v roce 2012, zdálo se, že milióny dolarů byly vyhozeny oknem. Pro Eli Lilly bylo obrovským štěstím, že se při následné analýze dat našla skupina pacientů ve středně těžkém a mírném stavu, kdy se se nemoc po podání léku zhoršovala pomaleji, než se předpokládalo. Výzkumný tým tenkrát prezentoval výsledky výkonnému řediteli firmy Johnu Lechleiterovi. Člen v týmu Eric Siemers v Bloomberg Business vzpomíná, jak si připravovali prezentaci, aby šéfa přesvědčili, že má smysl pokračovat ve výzkumu solanezumabu. „Měli jsme stovky a stovky různých slideů, ale nakonec jsme výběr zúžili na dvacet. Když jsme byli asi v polovině, podíval se na nás a rozhodl se: Dobře, máte tam reálný účinek.“

Znamenalo to utratit další stovky miliónů dolarů. Ale také naději, že na konci bude lék pro milióny lidí se zatím neléčitelnou nemocí. Nejen vedení firmy, ale i investoři léku věří. Akcie firmy letos stouply o více než 20 procent. „Rozhodně to může být multimiliardový dolarový trhák (blockbuster),“ prohlásil pro server CNN Money Alex Arfaei, analytik z BMO Capital Markets.

Podle analýzy BBC však nedošlo červencovým zveřejněním nových výsledků k žádnému průlomu. Přirovnala je k průzkumu veřejného mínění před volbami, nebo k traileru k novému filmu. „Poskytují zajímavá vodítka, náznaky a teze, ale nic definitivního,“ uvedla BBC. Takže stále platí, že lék, který by dokázal alespoň zpomalit demenci, lidstvo stále nemá k dispozici. Pokud by takový přípravek byl vyvinut, změnil by se způsob léčby, stav nemocných bych se sice zhoršoval, ale více času by strávili v mírnější fázi degenerativního onemocnění, kdy ještě není nutná stálá péče.

„Pokud to bude opakovatelné, pak myslím, že je to skutečný průlom. Lékařská komunita může poprvé říci: můžeme zpomalit Alzheimerovu chorobu, což je neuvěřitelný krok vpřed,“ namítl pro webové stránky BBC dr. Eric Karran, ředitel výzkumu britské společnosti Alzheimer’s Research.

„Data naznačují, že protilátky mají účinek, který je nadějný a je lepší než žádný efekt, ale není průkazný. Po desetiletí, kdy není k dispozici léčba a mnoho léků selhalo, jsou nové nadějné zprávy vzrušující, ale jak na tom skutečně jsme, nevíme a musíme vyčkat na třetí fázi studie, která proběhne v následujících 18 měsících,“ prohlásila Clare Waltonová, manažerka výzkumu Alzheimerovské společnosti.

Konkurence nespí

Ovšem ani konkurenti nespí. Společnost Biogen již loni představila slibné první výsledky svého přípravku a posouvá ho do dalších fází klinického výzkumu. Firma Roche oznámila, že uvažuje o další studii léku, který také míří na beta amyloid a také selhal v předcházejícím zkoumání. Stejně tak mají svoji monoklonální protilátku na Alzheimerovu nemoc společnosti Merck, Pfizer či Johnson & Johnson, i když i ony zakusily hořkost špatných výsledků úvodních studií.

Největší konkurenční výhodou Eli Lilly by podle Bloomberg Business měl být čas. S novou studií u 2100 pacientů firma začala už v roce 2013, nyní probíhá třetí fáze klinického hodnocení a lék by mohl přijít na trh o dva roky dříve před přípravkem firmy Biogen, někdy na přelomu let 2016/17.

Společnost Biogen vyvolala velký zájem médií již letos v březnu, kdy zveřejnila výsledky velmi předběžné studie, která ukázala, že lék proti amyloidu z rodiny monoklonálních protilátek – aducanumab – prudce zpomaloval zhoršování kognitivních schopností v porovnání s placebem. Problém byl, že nejúčinnější dávka, byla poměrně silná a byla spojena s vysokým výskytem nežádoucího účinku – otoku mozku. Nová data od 30 pacientů, zveřejněná nyní v červenci, měla prokázat, zda bude lék dostatečně účinný i při nižších dávkách a současně poklesne výskyt nežádoucích účinků. Jak napsaly New York Times, střední dávky už nesnižovaly zhoršování kognitivních schopností statisticky významným způsobem ani v jednom ze dvou měření po roce léčby. V jednom z oněch měření dokonce střední dávky byla horší než nízká dávka. A výskyt nežádoucích účinků byl stále relativně vysoký. Nicméně jiné měření prokázalo, že efekt na zhoršování kognice a na vznik plaků je přeci jenom závislý na dávce a že tedy byl se zvyšující se dávkou lepší. I přes všechny nejasnosti označili lidé z Biogenu výsledky za „fantastické“ a zahájili další fáze studie, která by měla, jak věří, během několika let vyústit ve schválení léku a jeho uvedení do praxe. Analytici Wall Streetu jsou však podle New York Times rozděleni, jedni považují aktuální výsledky za dobré, druzí jsou zklamaní, akcie Biogenu bezprostředně po jejich zveřejnění klesly o 4 procenta, Eli Lilly vzrostly o procento.

Vysoké výdělky, nebo velké selhání?

CNN Money připomíná, že farmaceutičtí výrobci jdou v případě léků na Alzheimerovu nemoc do vysokého rizika, ovšem s vidinou obrovských zisků. Samotná fáze III klinického hodnocení je nákladná, stojí okolo 100 miliónů dolarů. Odhaduje se, že od začátku vývoje až do schválení nového léku proti demenci výrobce zaplatí více než jednu miliardu dolarů. „Farmaceutické společnosti jsou ochotny utratit mnoho peněz na tyto spekulativní drahé studie, protože příležitost jakou trh nabízí je obrovská. Čísla jsou ohromující,“ říká Andrew McDonald, ředitel investiční a poradenské zdravotnické společnosti LifeSci partners. Pokud bude solanezumab úspěšný, mohly by celosvětové prodeje nového léku dosáhnout v roce 2024 částky 7,6 miliard dolarů, což by mohlo uspokojit investory, které poněkud znervózňuje prošlá patentová ochrana starších trháků.

Ziskovost je dána především skutečnosti, že pacienti s Alzheimerovou nemocí potřebují intenzivní podporu a péči. Americká Alzheimerovská společnost odhaduje, že pokud by v roce 2025 byl na trh uveden lék, který by dokázal nemoc pozměnit (disease-modifying), resp. zpomalit její průběh, ušetřilo by se jen v USA v dalších pěti letech 220 miliard dolarů.

„Farmaceutické společnosti se zaměřily na Alzheimerovu nemoc, protože zjistily, že to bude jeden z největších biofarmaceutických trhů naší doby, což je dáno demografickým vývojem,“ tvrdí analytik Arfaei. Ten také dává Eli Lilly až 60procentní šanci na úspěch a věří, že jí přinese vysoký zisk. Jiní analytici jsou ovšem mnohem skeptičtější. Například již zmíněný McDonald vidí šance jak Eli Lilly, tak Biogenu, na uvedení nového léku proti Alzheimerově nemoci na pouhých 15 procent. „Z hlediska vývoje léku, nic nefunguje. Je to jedno selhání za druhým,“ řekl CNN Money.

Průmysl se snaží znovu nabrat dech

Farmaceutický průmysl se snaží vzpamatovat z poklesu růstu v posledním desetiletí. Sází přitom na takové oblasti léčby jako jsou srdeční nemoci, rakovina nebo žloutenka typu C.

Červenec byl v tomto ohledu docela zásadní. Evropská komise schválila hypolipidemický lék (zjednodušeně: lék proti vysokým hladinám tuků, respektive proti „zlému“ tzv. LDL cholesterolu) Rephata společnosti Amgen, a americký úřad FDA (Food and Drug Administration) jeho konkurenta, který se jmenuje Praluent a vyrábí ho společnost Sanofi. Oba léky obsahují monoklonální protilátky, Rephata evolocumab a Praluent alirocumab, které působí proti klíčovému enzymu cholesterolového metabolismu. Financial Times očekávají mezi oběma firmami lítý boj o mnohamiliardový trh. První výsledky naznačují, že by se skutečně mohlo jednat o průlom, jaký lze srovnat s nástupem tzv. statinů před čtvrtstoletím. Rephata údajně snižuje „špatný“ cholesterol o více než 55 procent u pacientů, kde léčba statiny selhávala.

V červenci také došlo ke schválení vakcíny proti malárii, kterou 30 let vyvíjela firma GlaxoSmithKline (GSK) a která by mohla zachránit 600 tisíc životů ročně. Firma si prý nasadí jenom malý zisk a ten hodlá reinvestovat do výzkumu tropických nemocí – více jsme psali zde.

Moncef Slaoui, šéf oddělení vakcín GSK pro Financial Times uvedl, že nynější průlom v uvádění nových léků na trh ospravedlňuje vysoké výdaje průmyslu na jejich vývoj. “Výzkum a vývoj není záležitostí čtvrtletních výkazů, je to něco, co přichází ve vlnách,“ prohlásil.

„Vidíme nové technologie, které nám umožňují zacílit na nemoci tak, jak dosud nikdy,“ řekl stejnému deníku výkonný ředitel největší evropské farmaceutické firmy Novartis Joe Jimenez. Tato společnost sídlící ve Švýcarsku získala v červenci registraci nového léku na vysoký krevní tlak, který se jmenuje  Entresto a obsahuje fixní kombinaci dvou účinných látek valsartanu (inhibitoru receptorů pro angiotensin) a sacubitrilu (inhibitoru neprilysinu). Analytici přípravku předvídají roční prodeje ve výši 11 miliard dolarů.

Kdo svítí na konci tunelu? Bludičky?

Analytici, burzy ba ani lékařští odborníci si zatím nejsou jisti, co vidí na konci tunelu. Jedni jsou přesvědčeni, že je to zářivé světlo nových skvělých léků, které přinesou pacientům nebývalé zdraví a firmám tučné zisky.  Skeptici ovšem varují, že je to blikavé světýlko bludiček. Upozorňují, že farmaceutický průmysl čelí vysokým nákladům na vývoj léků a současně enormnímu tlaku na snižování cen ze strany zdravotnických systémů po celém světe. Stárnutí populace totiž výrobce i vlády jednotlivých zemí vystaví řešení hlavolamu: jak udržet extrémně drahý vývoj nových léků aniž by to zruinovalo zdravotnické veřejné rozpočty a znepřístupnilo léčbu všem, kteří jí potřebují.

Tomáš Cikrt