Stíny testování nových léků: Francie v šoku. Jaká poučení přinesl britský případ?
Šest původně zdravých dobrovolníků je ve velmi vážném stavu. U jednoho z nich již lékaři potvrdili smrt mozku. Ke zhoršení jejich zdravotního stavu došlo náhle poté, co dostali k odzkoušení nový lék vyvíjený jako analgetikum. Taková jsou zatím známá fakta o skandálu, který šokoval nejen Francii. Případem se zabývá jak francouzské ministerstvo zdravotnictví a úřady zodpovídající za zdravotní bezpečnost v zemi, tak justice. V tuto chvíli není jasné, proč náhle došlo k tak závažnému zhoršení zdravotního stavu dobrovolníků. V roce 2006 řešila podobný problém Velká Británie. Po důkladném vyšetřování tam sice došli k závěru, že rizika spojená se zahájením testování na lidech u nového léku není možné zcela vyloučit, ale lze je minimalizovat.
V nemocnici v bretaňském Rennes je ve velmi vážném stavu hospitalizována šestice mužů ve věku mezi 28 až 49 lety. U jednoho z nich již lékaři potvrdili, že došlo ke smrti mozku. U třech je neurologické poškození nevratné. Pierre-Gilles Edan, vedoucí neurologického oddělení nemocnice, popsal, že nejvážněji postižený muž byl hospitalizován s akutními příznaky podobnými cévní mozkové příhodě. Další z dobrovolníků, kteří se účastnili testování, byli hospitalizováni krátce po něm. Čtyři z nich trpí neurologickými potížemi v důsledku postižení nervové soustavy. U třech je poškození natolik závažné, že jej nebude možné zcela zvrátit. Šestý dobrovolník zůstává v nemocnici na pozorování. Studie samotná pak byla zastavena a situaci monitoruje také Evropská léková agentura (EMA).
Případ začala vyšetřovat francouzská justice a také další úřady. Ministryně zdravotnictví Marisol Touraine osobně navštívila nemocnici, kde jsou postižení dobrovolníci hospitalizovaní, a setkala se s nimi i jejich rodinami. Ministryně slíbila, že „přivede na světlo“ toho, kdo je za celou situaci zodpovědný. „Jejich utrpení je obrovské. Jejich životy byly surově převráceny… Tento šok je ještě větší vzhledem k faktu, že lidé účastnící se této fáze klinických studií jsou zdraví,“ citoval političku britský deník The Guardian.
Mohlo by vás zajímat
Jak se to jen mohlo stát?
Podle informací francouzského ministerstva zdravotnictví bylo všech šest dobrovolníků v pořádku až do okamžiku, kdy na soukromé Biotrial klinice začali užívat testovaný lék vyrobený portugalskou laboratoří Bial. Lék jim byl v postupně podáván od 7. ledna. Po čtyřech dnech se jeden z dobrovolníků začal cítit špatně a brzy se objevily problémy i u dalších. Celkem bylo do této úvodní fáze studie zapojeno 90 osob, jimž byl lék podáván v různých dávkách, a dalších 30 jedinců pak dostávalo placebo. V tuto chvíli není veřejně známo, o jaký lék se přesně jednalo. Podle dostupných zpráv mělo jít o látku vyvíjenou jako lék na bolest, jenž měl jako syntetická látka působit na endogenní kanabiniodní receptory.
“Podle sdělení francouzského ministerstva zdravotnictví nebyla daná látka připravena z konopí. Šlo o syntetický přípravek, který výzkumníci nasadili do první fáze klinických pokusů. Tvůrci chtěli látku vytvořit tak, aby působila na kanabinoidní receptory v lidském těle,“ vysvětluje Tomáš Zábranský, ředitel pro výzkum a vývoj ICCI (International Cannabis and Cannabinoids Institut). „V rostlině konopí je přitom téměř stovka přirozených, tedy nesyntetických, kanabinoidů a většinu z nich a také jejich vzájemné interakce nám ještě zbývá zmapovat, což je přesně to, čím se zabývá Institut pro konopí a kanabinoidy. Vždy ovšem platí základní pravidlo: s každým léčivem je potřeba zacházet velmi, velmi opatrně,” dodává.
Nad celým případem se vznáší celá řada otazníků, už jen proto, že jen v zemi galského kohouta je každoročně povoleno zhruba 1700 klinických studií nových léků. Do těchto studií jsou zapojeni jak pacienti, jenž mohou z vyvíjených přípravků profitovat, tak zcela zdraví dobrovolníci. Ti jsou nenahraditelní právě v první fázi studií. „Pokud vím, jedná se první takový případ ve Francii,“ popsal portálu VICE News Jean-Christophe Coubris, právník specializující se případy, které se týkají léků. Podle něj je to, co se stalo, „málem neuvěřitelné“ v roce 2016. „Zdá se to celé absurdní, protože se jednalo o první fázi klinického hodnocení, tedy vůbec první aplikaci léku do lidského těla,“ dodal s tím, že právě při této úvodní fázi se obvykle začínají podávat velmi nízké dávky zkoumané látky. Vyvíjený lék dostává malý počet zdravých dobrovolníků v nízkých dávkách, aby bylo možné ověřit, jak na látku lidský organismus reaguje a následně stanovit bezpečnou dávku pro pacienty. „Provádění fáze 1 klinických zkoušek je velmi specializovaná práce,“ popsal VICE News Daniel Hawcutt, který se zabývá klinickou farmakologii na britské University of Liverpool. Teprve tehdy, když se nový lék ukáže jako bezpečný v první fázi, je možné v jeho testování dál pokračovat a začít jej podávat nemocným.
Hořká cena za léky
Fází, kdy je lék nejprve podán zdravým jedincům, musí projít všechny látky, které jsou klinicky testovány. „Je to hořká cena za nové léky, kterou bereme jako samozřejmost,“ komentoval situaci medicínský editor BBC News James Gallaghera. Testování špičkových léků nemůže být zcela bez rizik, i když si to asi nikdo nechce připustit. „Bezpečnost a účinnost léků je nejprve testována na zvířatech. Riziko je nízké, ale vždy se jedná o riskantní rozhodnutí podat lék poprvé člověku,“ dodává s tím, že nyní ostře sledovaná studie probíhala už od července loňského roku, aniž by vzbudila sebemenší pozornost. Pro několik původně zdravých dobrovolníků ale má jejich účast ve studii fatální následky. „Je to vysoká cena, kterou platíme, ale tisíce lidí se každý rok účastní podobných studií,“ upozorňuje novinář.
Klinické hodnocení nových léků probíhá vždy ve třech fázích (rozlišuje se pak ještě čtvrtá fáze, kdy je lék nadále sledován a testován i po registraci a uvedení na trh). Při první, tedy té, během níž došlo k závažnému zhoršení zdravotního stavu francouzských dobrovolníků, se ověřuje nikoliv účinnost léku, ale na základě podávaní malých dávek jeho bezpečnost, tedy možné nežádoucích účinky. Zapojit se mohou pouze zdraví muži, aby zkoumaná látka u žen neohrozila jejich vaječníky a budoucí reprodukci. Ve druhé fázi pak lék dostávají menší skupiny nemocných a sleduje se, zda je léčba skutečně účinná. Ve třetí fázi se rozšiřuje počet nemocných, dnes se obvykle provádějí rozsáhlé studie na mnoha tisících pacientech v několika centrech v různých zemích. Nový lék se v klinickém hodnocení srovnává oproti stávajícím lékům, případně proti placebu. Před tím, než je lék uveden na trh, je třeba shromáždit velké množství detailních informací o jeho bezpečnosti a účinnosti. „Klinická hodnocení jsou klíčem k získání těchto dat a bez dobrovolníků účastnících se těchto studií by nebyly žádné nové léky pro léčbu závažných onemocnění, jako je rakovina, roztroušená skleróza nebo artritida,“ upozorňuje portál BBC News.
Maximální opatrnost nestačí
Situace, kdy se objeví vážné problémy už během první fáze klinických zkoušek, je velmi vzácná a nepravděpodobná. To ale neznamená, že by vůbec nikdy nemohla nastat. Dokazuje to i obdobný skandál, k němuž došlo v roce 2006 ve Velké Británii. Tehdy šesti zdravým dobrovolníkům byla na soukromé výzkumné jednotce Parexel fungující v rámci Northwick Park Hospital v Londýně podávána látka označovaná jako TGN1412, jenž měla léčit leukémii a revmatoidní artritidu. Jednalo se látku patřící do skupiny monoklonálních protilátek, tedy moderní biologické léčby, který se využívá při terapii velmi závažných onemocnění. Lék vyvíjela společnost TeGenero Immuno Therapeutics, která pod vlivem skandálu zkrachovala.
Zdravotní stav dobrovolníků po podání léků během jedné hodiny zhoršil natolik, že museli být hospitalizováni na jednotce intenzivní péče. Došlo u nich k selhání několika orgánů současně a sami svůj stav později popisovali, „jako kdyby jejich mozek hořel a hrozilo, že jim oči vypadnou z hlavy“. Žádný z nich naštěstí nezemřel, ale došlo u nich k poškození imunitního systému, které zvyšuje riziko rozvoje závažných onemocnění. Týká se to jak možného rozvoje některých nádorů, tak revmatoidní artritidy nebo choroby lupus. Předchozí testy na zvířatech ale nenaznačovaly, že by u člověka měla mít látka takové účinky. K takto prudkým reakcím nedošlo ani během testů na primátech.
Skandál vedl k rozsáhlému vyšetřování, a to jak ze strany lékového regulátora Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), tak dalších úřadů, justice a dokonce i sněmovny. Vyšlo najevo, že lék byl dobrovolníkům podáván ve velmi krátkém časovém intervalu. Ačkoliv byl doporučen dvouhodinový rozestup mezi podáním látky dalším zkoumaným, všem byla látka podána během pouhých dvaceti minut. Dalším úskalím testu bylo hodnocení výsledků na animálních modelech a jejich aplikace na lidi. I když předchozí testy na zvířatech neukázaly možné problémy, neměli se podle vyšetřování s tímto závěrem spokojit a více zvažovat pokračování zkoušek. U dvou ze zkoumaných opic totiž došlo ke zvětšení lymfatických uzlin, což výzkumníci i úřady dohlížející nad klinickým hodnocením věděli. Právě tato skutečnost mohla naznačit, že lék ovlivňuje imunitní systém i nežádoucím způsobem. Kritika mířila také na způsob statistického zpracování dat. Vyšetřování MHRA ukázalo i nesrovnalosti na straně výzkumné společnosti Parexel, která klinické hodnocení prováděla. Závěrečná zpráva z vyšetřování ale konstatovala, že se jednalo o nový typ léčby, u něhož existují rizika spojená s první fází klinického hodnocení, kdy je lék podán lidem na základě výsledků zvířecích modelů.
Otázky, jak do budoucna zabránit opakování tragické události, si před osmi lety kladla téměř celá Velká Británie. I když není možné riziko zcela odstranit, což bohužel ukazuje i aktuální vývoj ve francouzském případě, je možné jej minimalizovat. „Buďte pokorní, pokud jde o data. Nenechte se ukolébat falešným pocitem bezpečí s vědou a ve vědě, neignorujte údaje získané in vitro a in vivo a to zejména, pokud se jedná o imunitní systém. Připravte se na nečekané. Nastavte opatrně „obranný“ design studie pro případ, že nastane něco neočekávatelného. Používejte zdravý rozum a myslete kreativně. Přemýšlejte, v čem se liší tato látka a co by mohlo způsobit specifické problémy ovlivňující buňky a orgány“ shrnuje své poněkud draze získané zkušenosti Ganesh Suntharalingam, který vede jednotku intenzivní péče v londýnské Northwick Park Hospital, kde byli hospitalizováni postižení dobrovolníci.
Ludmila Hamplová
Tomáš Cikrt
