Desítky let se přípravky s obsahem hydroxychlorochinu používají při léčbě malárie a revmatologických onemocnění. Nyní se staly lékem první volby při léčbě infekce covid-19. Běžně se podávají i českým pacientům v režimu „off label“, tedy bez schválené indikace. Spolehlivá data o tom, zda se v tomto případě jedná o účinnou léčbu, v tuto chvíli ale chybí. O to větší opatrnost je na místě. Zejména, když existuje riziko, že si tyto léky budou lidé po vlivem zkreslených zpráv obstarávat a ordinovat sami.
Pokud nyní onemocníte infekcí covid-19, budou léky s obsahem účinné látky hydroxychlorochin velmi pravděpodobně mezi těmi, které se budou zvažovat při vaší léčbě. Jejich použití při této indikaci schválil i americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Běžně byly podávány také českým pacientům. Jenže jistota, že skutečně mají léčebný efekt i v tomto případě, chybí. V současnosti nejsou k dispozici dostatečně spolehlivá data, že léky působí také proti covid-19. Naopak přibývají další varovné zprávy o tom, že by plošné podávání pacientům, kteří se nakazí virem SARS-CoV-2, mohlo přinést až příliš velká rizika. Před možnými závažnými dopady na kardiovaskulární systém varovala jak FDA, tak Evropská léková agentura (EMA), která dohlíží na schvalování a bezpečnost léků v zemích EU. Právě proto budou tak důležité závěry klinických studií, jenž nyní zkoumají, zda se opravdu jedná o účinnou léčbu, nebo jen o jednu z mnoha potenciálně nadějných cest, které se nakonec ukázaly jako slepé.
Omezené důkazy, ale přesto schváleno FDA
Antimalarikum nejčastěji prodávané pod názvem Plaquenil je běžně používaným lékem již od poloviny 20. století, kdy bylo objeveno, že účinná látka hydroxychlorochin působí proti malárii, a to jak léčebně, tak profylakticky. Jako lék se používá i při léčbě revmatoidní artritidy, onemocnění lupus či jedné z forem kožní porfyrie, dědičné metabolické poruchy. Světová zdravotnická organizace (WHO) jej zařadila na seznam nezbytných léků, k nimž by měli mít přístup lidé po celém světě bez ohledu na to, v jak těžké životní situaci se nachází či kolik vydělávají peněz. Nyní se však o tento lék zajímají lidé nejen v rozvojových zemích, kde se běžně vyskytuje malárie. Hydroxychlorochin se v očích široké veřejnosti stal potenciálně nadějným léčivem proti onemocnění covid-19, a to i přesto, že jistota, zda opravdu funguje i v této indikaci, chybí. Jenže očekávání tváří tvář pandemie je až příliš velké a silnější než skutečnost, že tolik potřebná spolehlivá data chybí.
„Bohužel na lidský mozek mnohem silněji působí sdělená osobní zkušenost než těžko představitelná statistika, která se snaží komunikovat nejistotu. Ale je potřeba si uvědomit, že 98 ze 100 lidí, kteří onemocněli covid-19 a nyní říkají „po hydroxychlorochinu jsem se uzdravil“, by se nejspíš uzdravilo i bez něj,“ říká s jistou dávkou nadsázky klinický farmakolog Jan Strojil, který působí na Ústavu farmakologie Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci. Podle něj je nyní vidět, že právě osobní zkušenost pacientů, kteří jsou vděční za to, že se uzdravili, obrovský zájem médií, jež se chytají i stébla naděje a zároveň publikují zprávy rychle bez potřebného širšího kontextu, i tlak politiků, kteří chtějí působit rozhodně a akčně řešit situaci, vytváří obrovský tlak na široké používání léku i ve značně nejisté indikaci. Konkrétním příkladem jsou značně silná prohlášení amerického prezidenta Donalda Trumpa, který tvrdil, že právě tento lék v kombinaci s antibiotikem azitromycinem „má reálnou šanci stát se jedním z největších přelomů v historii medicíny“. Podrobněji jsme o tom, jak politika a očekávání veřejnosti ovlivňují použití hydroxychlorochinu při léčbě covid-19, psali na konci března.
Právě tento silný tlak zřejmě zapůsobil i na americký úřad FDA, který oficiálně schválil použití tohoto léku v nové indikaci. Konkrétně jej americké regulační orgány schválily k „nouzovému použití“, což v praxi znamená, že tento lék může být podáván i mimo klinické studie všem hospitalizovaným pacientům. Američtí pacienti se tak k léku dostanou i v případě, že nebudou zařazení do žádné z běžících studií. Konkrétně takto mohou být podle amerického Centra pro prevenci a kontrolu nemocí (CDC) léčeni dospělí a mladiství s tělesnou hmotností nad 50 kg v případě, že je průběh onemocnění covid-19 u nich mírný, středně závažný a závažný. Samotné schválení ze strany FDA nastalo pouze na základě „omezených důkazů“, což je poněkud nestandardní. Jenže právě USA patří k celosvětově pandemií covid-19 nejvíce postiženým zemím. Počet nakažených v zemi, která má 328 milionů obyvatel, přesáhl 929 tisíc, a v důsledku infekce zde zemřelo více než 52 tisíc osob. Nicméně sama FDA varovala před tím, že tato léčba nebyla v současnosti prokázaná jako bezpečná a účinná a používá se pouze v rámci klinických studií či v „nouzovém režimu“.
Studie běží, zapojuje se i Česko
Jak upozorňuje americký medicínský zpravodajský portál Statnews.com, před několika dny spustila randomizovanou dvojitě zaslepenou placebo kontrolovanou studii s cílem zjistit efekt hydroxychlorochinu farmaceutická společnost Novartis. Celkem 450 pacientů bude rozděleno do tří skupin. První bude dostávat hydroxychlorochin, další kombinaci tohoto léku s antibiotikem azitromycin a třetí pak placebo. „Cítili jsme, že kolem byl jen hodně velký rozruch, a proto jsme chtěli přistoupit k přísnému vědecky kontrolovanému řešení otázky, která zní, zda použití hydroxychlorochinu může pomoci pacientům s covid-19,“ popsal portálu John Tsai, ředitel globálního vývoje léků společnosti Novartis. Konkrétně pak tato studie zahrne dospělé hospitalizované pacienty, u nichž má onemocnění středně závažný až závažný průběh, například potřebují podporu kyslíkem. Ve studii ale nebudou zahrnuti pacienti ve velmi vážném stavu, například ti, kteří musí být připojeni na ventilátor. Současně společnost Novartis daruje k volnému použití 130 milionů dávek tohoto léku, z toho pak 30 milionů dávek bude věnováno přímo USA. „I když se objevilo hodně nadšení pro hydroxychlorochin, je nezbytné tuto látku podrobit přísným vědeckým testům, aby se stanovila její účinnost a bezpečnost,“ okomentoval situaci profesor epidemiologie Richard E. Chaisson, který působí na americké Univerzitě Johna Hopkinse a současně povede tuto studii.
Další klinická hodnocení hydroxychlorochinu běží nebo se připravují i jiných zemích. V pěti evropských státech spouští svou studii s tímto lékem společnost Sanofi. Konkrétně by do studie, která celkově zahrne zhruba 300 pacientů, mělo vstoupit také několik desítek českých nemocných, o něž pečují pražské Nemocnice Na Bulovce, Thomayerova nemocnice, Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a Všeobecná fakultní nemocnice, z mimopražských pak Fakultní nemocnice Ostrava a Nemocnice Prostějov. „Jedná se o otevřenou randomizovanou studii srovnávající hydroxychlorochin s kontrolním léčebným ramenem tzv. standardní léčby“, popisuje Martin Rek, ředitel oddělení klinických hodnocení Sanofi ČR a Střední Evropa a dodává: „Předpokládáme, že klinické hodnocení v České republice poběží několik málo týdnů a jeho výsledky můžeme očekávat ve druhé polovině roku 2020“. K českým pracovištím, které jsou zahrnuty do studie, patří také Nemocnice Na Bulovce. „Po formální stránce je studie připravena, nicméně v tuto chvíli nemáme pacienty, které bychom mohli do studie zařadit,“ popisuje infektoložka Kristýna Herrmannová, která působí na tamní Klinice infekčních, parazitálních a tropických onemocnění. Na této klinice léčí pacienty s covid-19 a u některých z nich byl právě hydroxychlorochin použit. „Jednalo se však použití léku v režimu off label, kdy jsme jej podávali na základě doporučení odborné společnosti, nicméně bez schválené indikace, protože zde chybí potřebné důkazy o jeho účinnosti,“ říká. Podle informací Státního ústavu pro kontrolu léčiv jsou pak v Česku schválené dvě klinické studie s tímto lékem a v celé Evropě se pak jedná o zhruba o dvacítku klinických hodnocení. Jejich cílem je zjistit nejen výsledek léčby, ale také optimální dávkování a současně lepší zmapování možných vedlejších účinků.
Samotné použití léku u jednotlivých pacientů mimo klinická hodnocení bez hlubší analýzy výsledků léčby však není důkazem jeho účinnosti, ale ani neúčinnosti. „V tuto chvíli se jedná o léčbu s velmi slabou podporu v podobě důkazů. V těchto případech, kdy léčbu podáváme off label, musí převážit její benefit nad riziky,“ upozorňuje David Řezáč, lékař působící na Klinice infekčních onemocnění Ústřední vojenské nemocnice v Praze. Zde pak hydroxychlorochin podávají pacientům se středně závažným a závažným průběhem onemocnění covid-19, nicméně nejedná se o pracoviště zapojené v klinickém hodnocení tohoto léku. „Použití léčivých přípravků mimo schválené indikace není výjimečné, ale mělo by vždy být založeno na odůvodněném očekávání přínosu pro pacienta. Ideálně by takové podání mělo být součástí nějakého protokolu, který pomůže účinnost léčby vyhodnotit tak, aby nebyl pacient vystaven riziku zbytečně. Experimentálnímu podání léku by měl vždy předcházet informovaný souhlas pacienta a schválení etickou komisí, která posoudí, zda je riziko přijatelné v kontextu možného očekávaného přínosu,“ vysvětluje správný postup klinický farmakolog. Nicméně použití off label samo o sobě nevyžaduje schválení ze strany etické komise. I tak by však měli být takto léčení pacienti informováni o tom, že se nejedná o schválenou léčbu.
Riziko zejména pro kardiaky
I když je hydroxychlorochin desítky let používaný a relativně bezpečný přípravek, nejedná se o lék bez rizik. Odborný časopis The American Journal of Managed Care upozorňuje, že v současnosti přibývají práce, které upozorňují na rizika podávání tohoto preparátu pacientům s covid-19 a to zejména u kardiaků. „Naléhavost covid-19 nesmí snižovat vědecký přístup k léčbě tohoto onemocnění. I když tyto léky mohou samostatně či v kombinaci působit proti covid-19, musíme k těmto léčivům přistupovat opatrně u pacientů s existujícím kardiovaskulárním onemocněním,“ varoval profesor Robert A. Harrington, prezident The American Heart Association. Právě tato odborná společnost spolu s American College of Cardiology společně vydaly varování, že použití hydroxychlorochinu může mimo jiné vést k tachykardiím a současně může u kardiaků zvýšit riziko náhlého úmrtí.
Ve Švédsku pak používání tohoto preparátu právě kvůli závažným vedlejším účinkům ovlivňujícím kardiovaskulární systém zcela zastavili. „Nejohroženější jsou pacienti s již přítomným onemocněním srdce. Často se jedná o seniory,“ uvedl pro média Magnus Gisslen, profesor infekčního lékařství, který působí v univerzitní nemocnici Sahlgrenska v Göteborgu. Příliš vysoká dávka léku by podle něj mohla vyvolat závažné vedlejší účinky i u jinak zdravých osob. V Brazílii pak byla klinická studie zkoumající hydroxychlorochin a jeho použití při léčbě covid-19 zcela zastavena z důvodu úmrtí dvou pacientů. Další americká studie zahrnující 368 pacientů, která byla před několika dny zveřejněna a odeslána k recenznímu řízení do New England Journal of Medicine, nepřinesla nijak přesvědčivé výsledky. Častěji podle této studie dokonce umírali pacienti, kteří byli takto léčeni. Pro srovnání v důsledku covid-19 zemřelo 28 procent pacientů, jimž byl podáván hydroxychlorochin, avšak pouze 11 procent, kteří byli léčeni bez něj. Samotné podávání léku pak nijak neovlivnilo to, zda pacienti budou potřebovat plicní ventilaci.
„Je možné říci, že se objevila řada studií, které nadšení z hydroxychlorochinu výrazně zchlazují. Sice řada z nich sdílí některé limitace předchozích studií, tedy hlavně relativně malé vzorky pacientů, a jedná se o „pre-prints“, které ještě neprošly recenzí. Práce ale ukazují, že původní optimistická očekávání vyvolaná publikacemi skupiny Didiera Raoulta byla nerealistická a nekritické podávání všem pacientům s infekcí není na místě. Naopak výsledky nověji publikovaných prací ilustrují nezanedbatelné riziko nežádoucích účinků léčby, včetně toho, že pacient může být v důsledku poškozen a léčba mu může zhoršovat šance na překonání choroby,“ shrnuje současnou situaci klinický farmakolog Jan Strojil. Například francouzská léková agentura L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé nyní eviduje 43 případů, kdy se u pacientů s covid-19 v důsledku léčby hydroxychlorochinem objevily závažné srdeční problémy a také několik úmrtí. Evropská léková agentura EMA pak upozorňuje, že v současnosti jsou k dispozici pouze velmi omezená data o účinnosti této terapie při léčbě covid-19 a není možné vyslovit jednoznačné stanovisko, protože chybí rozsáhlejší a správně navržené studie. Nicméně zdravotníci by měli být podle stanoviska EMA obezřetní, pokud je tato léčba používána u kardiaků, protože může dojít k prodloužení QT intervalu. Tito pacienti by také měli být pečlivě sledováni.
Hydroxychlorochin není vhodný pro „samoléčbu“
Přesto je hydroxychlorochin popisován v médiích jako velmi nadějná cesta léčby, a právě to může vést k tomu, že část veřejnosti propadne falešnému dojmu, že právě takto má být léčena či dokonce si začne léky získávat pokoutně v domnění, že se jedná o účinnou prevenci. V zahraničí již byly zaznamenány případy předávkování těmito preparáty. V Česku byla preskripce preparátu Plaquenil omezena rozhodnutím ministerstva zdravotnictví na lékaře specialisty, aby lék zůstal dostupný pro pacienty s covid-19. Velmi omezená data o účinnosti léčby hydroxychlorochinem i potenciální nebezpečné vedlejší účinky, které jsou s ním spojené, jsou tak důvody k tomu, proč je „samoléčení“ v tomto případě velmi nebezpečné. „Hydroxychlorochin rozhodně není lék určený k tomu, aby jej pacienti užívali sami bez porady s lékařem. Je třeba jej nasadit až po pečlivém zvážení všech rizik a možný kontraindikací, a to po celkovém zhodnocení zdravotního stavu pacienta,“ upozorňuje infektoložka Kristýna Herrmannová. Neuvážené použití tohoto léku pak může být u některých osob dokonce nebezpečnější než infekce samotná.
Ludmila Hamplová
