Asi těžko bychom u pacienta s infarktem nasadili chemoterapii nebo mu zkusili vyndat slepé střevo se slovy, že zkusit se má všechno. V případě hledání léků na covid-19 se ale přesně takhle chováme a opouštíme principy medicíny postavené na důkazech, vysvětluje farmakolog Jan Strojil, který působí na Lékařské fakultě Univerzity Palackého v Olomouci a ve Fakultní nemocnici Olomouc, kde nyní také pečuje o pacienty s onemocněním covid-19.
Svou nedávnou přednášku pro Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví o tom, proč je i v době pandemie nezbytné vycházet z principů medicíny postavené na důkazech, jste uvedl citátem Michala Moora „Všechny léky jsou nebezpečné. Některé mohou být užitečné.“ Co nyní tato slova znamenají?
Myslím, že tato slova znamenají pořád to stejné, bez ohledu na to, zda je právě pandemie či nikoliv. Vždy, když nevážíme dobře rizika a přínosy, riskujeme, že pacienta zbytečně poškodíme. Je ale pravda, že pandemie obojí, jak rizika, tak benefity, znásobuje o několik řádů. Máme tu potenciální zisk v podobě léku, který by mohl zachránit obrovské množství pacientů, ale stejně tak je obrovské i riziko, že těmto pacientům budeme zbytečně škodit. Pokud bez dobrých důvodů sáhneme k plošnému a nekontrolovanému použití nevyzkoušeného léku, neriskujeme zdraví či životy několika málo pacientů. Bohužel, intuitivně si neumíme moc dobře představit ani velmi malá čísla, ani ta příliš velká. A zde se bavíme o maličkatých pravděpodobnostech u velkého počtu lidí.
Není ale právě fakt, že tu najednou máme obrovské množství pacientů se stejným onemocněním, důvodem k tomu, že víceméně zkoušíme, co se dá?
Ano, poptávka po nalezení účinné léčby určitě volá po aktivním a rychlém postupu. Ale to není totéž, jako bianco šek zkoušet slepě všechno. Poptávka po vakcínách vedla k naprosto bezprecedentnímu úspěchu při jejich vývoji, který byl rekordně rychlý, přesto však prošly rigorózním hodnocením na desítkách tisíc pacientů. Nikdo neřekl „ve zkumavce to funguje, pojďme tedy přeskočit vše ostatní“. Úplně stejné argumenty, jaké nyní zaznívají v souvislosti s ivermektinem, zaznívaly před rokem ohledně hydroxychlorochinu. Také jsme slýchali, že je potřeba jej začít okamžitě vyrábět ve velkém a rovnou předepisovat, protože pokud se prokáže jako účinný, bude to skvělé a budeme mít náskok, a pokud nikoliv, škoda bude minimální. Jenže tyto úvahy samy o sobě nestačí pro to, abychom zkoušeli doslova úplně všechno a doufali, že něco z toho zabere. A my budeme za ty, kteří byli prozíraví a na nic nečekali. Stejné argumenty se dají použít pro azitromycin, kolchicin nebo Savo. Zkoušela se řada již existujících antivirotik, které také in vitro vzbuzovaly naděje. Ale po klinických testech se tyto ukázaly jako falešné. Není důvod, proč by ivermektin neměl projít stejným procesem.
Co nám tedy v tomto kontextu říkají zprávy z jedné kliniky brněnské Fakultní nemocnice Usv. Anny o tom, že se stav 30 pacientů s onemocněním covid-19, kteří dostali ivermektin, zlepšil?
Obávám se, že velmi málo, spíše skoro nic. Víme jen to, že 30 pacientů v Brně mělo štěstí a uzdravilo se. Ale jestli to bylo díky nebo navzdory ivermektinu, to bohužel nevíme. Pokud se nejedná o výsledky kontrolované studie, nemůžeme s rozumnou jistotou sdělit vůbec nic. Už jen proto, že lidská mysl má sklon přeceňovat význam krátkých sérií událostí, které proběhnou po sobě. Když budete stokrát házet mincí, je možné, ba přímo pravděpodobné, že se náhodně objeví poměrně dlouhý sled, kdy padne hlava nebo orel. Navíc faktorů, které vedou ke zlepšení stavu pacientů po zahájení nějaké léčby, a mohou vysvětlit tuto pozitivní změnu, mohou být desítky (dnes často léčíme mladší pacienty, ti nejohroženější jsou postupně očkovaní, umíme se lépe vyvarovat některých komplikací…). Ale pokud nemáme tyto faktory pod kontrolou, může se stát, že domněle připisujeme pozorovaný efekt tomu, co podvědomě chceme vidět. I když skutečnost může být úplně jiná.
Na tomto brněnském pracovišti či na různých slovenských pracovištích se ivermektin podává v koktejlu řady dalších léků. Co to znamená pro hodnocení výsledků?
Speciálně v takto nízkém počtu pacientů, kdy se bavíme řádově o desítkách nemocných, a bez nějakého formálního designu studie, není možné odlišit, jaký faktor přispěl k tomuto pozorovanému výsledku. V případě, že by se ivermektin podával jako nová součást terapeutického protokolu, který se používal i dříve, a nezměnila se nijak ostatní rizika, pak bychom získali alespoň nějakou historickou kontrolu. Proto se provádějí randomizované studie, abychom získali věrohodnější data. Nevíme, zda léčení pacienti, jejichž stav se zlepšil, měli stejná přidružená onemocnění či stejný průběh před hospitalizací, jako ti, se kterými jsou srovnáváni. V řadě studií, které se nyní používají jako argumenty pro používání ivermektinu, byl tento lék podáván v koktejlu, třeba s antibiotiky, kortikoidy, hydroxychlorochinem či vitamíny, tedy je zcela na místě mít zdravý kritický odstup od takto získaných výsledků, tím spíše, že některé studie ivermektin zařadily „post hoc“ mimo původně plánovaný design.
Ve veřejném prostoru ale zaznívá, že nyní není čas a ani prostor pro to provést nějaké kvalitnější klinické studie s ivermektinem. Stejný argument použilo dokonce i české ministerstvo zdravotnictví.
Vlastní design takové studie není nijak složitý. Při údajné velikosti efektu léčby provedení studie nevyžaduje miliardy dolarů. Ale je nutná schopnost kriticky uvažovat a podívat se na situaci s vědomím rizika, že to, čemu věřím, nemusí svou účinnost prokázat. Tvrdit, že se studie nedají udělat, je jen výmluva. O ivermektinu se poprvé v souvislosti s onemocněním covid-19 psalo před rokem. Od té doby onemocnělo na světě více než sto milionů osob. Pokud by někdo věřil ivermektinu natolik, že by byl ochotný pustit se do klinické studie, měl k tomu dostatek prostoru i pacientů. Jen mimochodem, člověk, který poprvé publikoval na toto téma, od té doby nic dalšího o ivermektinu a covid-19 nenapsal. I to je určitý signál, že pravděpodobně nejde o tak „zázračný lék“, který by měl zvrátit pandemii, jak se tady dnes tvrdí. Pokud by stát měl opravdu zájem zjistit, zda ivermektin má efekt při léčbě infekce covid-19, má k dispozici každý týden nových 100 tisíc nemocných, které je možné sledovat. Provést klinické hodnocení je možné, mohl vzniknout registr, léčení pacienti mohli být součástí formálního hodnocení. Mohli jsme být světovým premiantem jako Britové a jejich RECOVERY. Není tady ale vůle, zázračné léky se nemusejí zkoumat.
Navíc problém je, že lékaři, kteří podávají neregistrované léky a činí tak mimo klinické studie v rozporu s pravidly, jsou oběťmi vlastních kognitivních zkreslení. Každý člověk sám sobě dokáže dobře zdůvodnit, proč koná správně. Aniž bych se chtěl dotknout kolegů, kteří ivermektin podávají, nelze očekávat nic jiného, že budou přesvědčení o tom, že lék funguje. Jinak by ho nepodávali. A kdyby přesvědčeni nebyli, podávali by ho tak, aby se odpověď dozvěděli. Přiznat sám sobě, že jsme vědomě jednali mimo pravidla, že něco jsme risknuli, ale ono to nefungovalo, je obtížné. Richard Feynman kdysi řekl, že nejlépe dokážeme obelhat sami sebe. Obávám se, že používání ivermektinu u pacientů s covid-19 je přesně tento případ. Tito lékaři se rozhodli nějak postupovat, protože věří, že jednají správně.
Mluvíte o kognitivních zkresleních na straně ošetřujících lékařů, kteří si moc přejí, aby se jejich pacientům ulevilo. To je ale naprosto přirozené.
Není to samo o sobě nijak špatné. Ale pokud něčemu věříme, začneme se podle toho chovat a je velmi obtížné udělat krok zpátky a říct si, že je čas na provedení solidních klinických studií, abychom se dozvěděli, zda pacientům opravdu pomáháme, nebo škodíme. Nyní v médiích posloucháme svědectví lidí, kteří už z definice nejsou nezaujatí. To není kritika nebo útok vůči lékařům, kteří zkoušeli ivermektin, ale spíš pobídnutí k tomu, abychom jim naslouchali kriticky a dobře zvažovali, co je nám předkládáno.
Naše mozky se vyvinuly tak, abychom přežili v savaně. Od té doby se prostředí, ve kterém žijeme, výrazně změnilo, ale mozky jsou evolučně stále v té savaně a mají úžasný heuristický systém na to přijímat rychlá, levná a pohodlná rozhodnutí. Bohužel lékaři nemají žádný formální trénink a ani žádnou velkou praxi v kritickém uvažování a v aktivním rozpoznávání a vyvarování se těchto kognitivních zkreslení. Budoucím lékařům vždy doporučuji k přečtení knihu Daniela Kahnemana Myšlení rychlé a pomalé, která dobře vysvětluje to, proč naše primátí mozky nejsou připraveny na to, abychom vždy uvažovali složitě a správně.
Zastánci ivermektinu i samo ministerstvo zdravotnictví se odvolávají na poměrně malé studie, obvykle ze zemí, jako jsou Brazílie nebo Egypt, případně na americkou skupinu lékařů Front Line COVID-19 Critical Care Alliance a jejich zkušenosti z praxe. Je možné si s těmito informacemi vystačit?
Nikoliv. Opět si dovolím použít citát: „Věříme v Boha. Všichni ostatní ať přinesou data.“ Máme tu jednotlivce, kteří dokážou získat velkou pozornost a něco tvrdí, ale také obrovskou skupinu odborníků, kteří tématu opravdu rozumí a netvrdí nic, protože vědí, že je vše o dost složitější. Vracíme se zase zpátky v čase do doby, kdy profesor Didier Raoult přišel s hypotézou, že hydroxychlorochin je lék účinný proti covid-19, či k české kapitole s profesorem Jiřím Beranem, který propaguje přípravek Isoprinosine. Jejich autorita bez ohledu na chybějící data postačila k tomu, aby se oba léky začaly plošně používat. Rezignujeme na poctivou vědu a zkoušíme, co se dá, jako šamani.
Znamená to tedy, že jsme se nijak nepoučili z jarní zkušenosti, kdy byl hydroxychlorochin jako „starý, levný a bezpečný lék“ spojen s obrovskými nadějemi, že zvrátí průběh pandemie, aby následně po publikování výsledků klinických studií vyšlo najevo, že pro pacienty s covid-19 nemá žádný přínos, ale naopak zhoršuje jejich prognózu?
Bohužel vůbec. Stejné zkušenosti získané před 100 lety se španělskou chřipkou, loni s hydroxychlorochinem, Isoprinosinem, kolchicinem, vitamínem D, zinkem, ale také s ibuprofenem, azithromycinem a dalšími desítkami a stovkami léků, které se už proti covid-19 zkoušely, nepřinesly potřebné poučení. Látek, u kterých byla popsána in vitro aktivita proti viru obdobně jako o ivermektinu, jsou desítky. Včetně řady dalších bezpečných a běžně používaných starých levných léků. Jsme nepoučitelní, což je jedno z nepříjemných zjištění této pandemie. Před rokem jsme si mysleli, že nás sice čekají těžké časy, ale zvládneme to a zvítězí zdravý rozum. Ukáže se, jak je důležitá věda a výzkum. Místo toho jsme znovu a znovu v situaci, kdy nikdo nevěří nikomu a nadšeně se nekriticky zkouší cokoliv bez ohledu na nedostatek dat.
Možná proto, že znovu a znovu zaznívá, a to i z úst lékařů, že se přece musí zkusit všechno.
Ale nemusí, proč by muselo? Přece, když přijde pacient s infarktem, tak mu nezkusíme nasadit chemoterapii nebo vyndat slepé střevo, jestli mu to náhodou nepomůže. Jistě, v zoufalé situaci je dobré zvážit i nápady, o kterých bychom za obvyklých okolností rovnou řekli, že jsou nesmysl. V tomto ohledu buďme otevření. Ale neznamená to spadnout do další kognitivní pasti, že udělat cokoliv jen proto, abychom si odškrtli, že jsme to zkusili, je automaticky lepší. „Alespoň zkusit“ také může znamenat, že spoustě pacientů ublížíme. Drtivá většina nápadů fungovat nebude a mnoho z nich může být nebezpečných. Pokud tedy chceme něco zkusit, tak to udělejme poctivě v podobě klinických hodnocení a přijměme i zodpovědnost za to, že to vyjít nemusí. Přístupem, že nějaký lék plošně nasadíme, jak se na jaře stalo s hydroxychlorochinem, později s Isoprinosine a nyní pravděpodobně s ivermektinem, znamená, že nikdy nezjistíme, jestli pacientům pomáháme nebo škodíme. Uvízli jsme na úrovni magického myšlení, kdy něco házíme do ohně a doufáme, že bude pršet. Když to budeme dělat dostatečně dlouho, ono nakonec pršet začne. Pro naše mozky ze savany jsou takové rituály důkaz, že něco funguje. A pokud ne, málo jsme se snažili a budeme to zkoušet tak dlouho, až to zase náhodou zabere a my se budeme radovat, že se to povedlo.
Proč si nemůžeme vystačit s dobrou osobní zkušeností? Ta je pro řadu lidí naprosto rozhodující, zvlášť když studie považují za něco příliš abstraktního a složitého.
V americkém kresleném seriálu Futurama je scéna, kdy jedna z postav říká Fryovi: „Tvoje osobní zkušenost je statisticky nevýznamná.“ A on je z toho smutný a odpoví: „To se neříká.“ Ale to je právě ono, přiznat si, že moje osobní zkušenost neznamená tolik, kolik si myslím, protože je to příliš malý kousek celkového obrazu. Nemůžeme na jednotlivých osobních zkušenostech s určitými léky zakládat rozhodnutí pro léčbu celé populace. Přes sto let vznikal systém, jak co nejlépe zjistit, zda určitá léčba funguje. Máme řadu metod, jak získat potřebné informace. V dobách míru jsme se shodli, že existuje nějaký vědecký aparát i objektivní způsob zkoumání reality, nástroje pro ověřování hypotéz. Na tento pokrok vědy a poznání jsme ale nyní rezignovali a vracíme se zpátky. Nechápu proč. Protože jde o hodně? Protože něco moc chceme? Vždyť to by měl být naopak důvod chtít zjistit pravdu.
V jednom ze svých příspěvků na sociálních sítích jste zmiňoval, že základem etiky lékaře je neškodit. Co to znamená v kontextu pandemie?
Je potřeba dodat, že to neplatí absolutně, jak je to někdy laicky chápáno. Někdy je „škoda“ nevyhnutelná. Nelze úplně neškodit, protože není možné, abychom léčili, aniž bychom zároveň nezpůsobovali bolest či utrpení. Pokud přijde pacientka s nádorem vaječníků, projde si velmi nepříjemným procesem léčby a my jí budeme škodit, abychom jí nakonec pomohli. A sem tam bude některá mít smůlu a léčba jí jen uškodí a nepomůže. Neškodit neznamená nekonat, ale jednat tak, abychom častěji pomáhali, než škodili. A pokud pacienta začneme léčit, tak s předpokladem, že je zde větší šance pomoci než ublížit. Jistotu bohužel nikdy mít nebudeme.
Podobný princip se ostatně objevuje i v zákoně o léčivech, který říká, že pokud nějaký lék používáme, tak na základě vědeckých důkazů, že se jedná o účinnou a bezpečnou léčbu. V případě ivermektinu ale nemáme žádná přesvědčivá data, že se jedná o účinnou léčbu covid-19, a už vůbec žádná data, že se jedná o léčbu bezpečnou. Žádná z publikovaných studií nebyla navržená tak, aby hodnotila bezpečnost léčby u pacientů s covid-19.
Zaznívá ale argument, že „s ivermektinem jsou dobré zkušenosti“ a že „nemůže ublížit“.
Takových případů, kdy jsme měli v medicíně s něčím dobrou zkušenost a až zpětně jsme zjistili, že jsme zabili statisíce lidí, je celá řada. Thalidomid je také velmi bezpečný lék, pokud ovšem nejste plod v břiše těhotné ženy. V případě ivermektinu musíme říct, že nemáme nijak objektivně zhodnoceno, že se u covid-19 jedná o bezpečnou léčbu. Netvrdím, že ti, kteří předepisují ivermektin a říkají, že je to bezpečná léčba, lžou. Ale nemají šanci vidět, jestli opravdu pomáhají, nebo škodí. Pokud některých z jejich pacientů zemře, je pro předepisujícího přirozené si myslet, že zemřel na covid-19 a „ani ivermektin je nezachránil“. Fakt, že se tento lék používá desítky let u říční slepoty a u svrabu, není validní. Sice víme, že ivermektin (naštěstí) není nějak prudce toxický, ale nic nám to neříká o tom, zda se jedná o bezpečnou léčbu covid-19. Z pacientů léčených pro říční slepotu nebo svrab nebylo asi moc připojeno na ventilátor kvůli těžké pneumonii, neměli aktivně probíhající virovou infekci. Aspirin je třeba bezpečný u dětí, jen ty s virovou infekcí občas zabije. Předchozí zkušenost u jiné choroby se nedá automaticky extrapolovat.
Není Isoprinosine podobný příběh, kdy máme obecná data o tom, že se jedná o bezpečný lék, ale už nic konkrétního v souvislosti s covid-19?
Ano. Bohužel jsme rezignovali jak na vědecké metody, tak na Norimberský kodex, potažmo Helsinskou deklaraci, které byly vždy považovány za naprosto nezbytná východiska pro to, aby bylo možné dělat experimenty na lidech. Pokud dnes do odborného časopisu pošlete třeba jen retrospektivní analýzu dokumentace pacientů, budou po vás požadovat souhlas etické komise a informovaný souhlas pacientů. V případě covid-19 a Isoprinosine jsme se ale dostali do stavu, kdy bylo možné velmi křehké seniory léčit lékem, u kterého jsme vůbec nevěděli, zda má nějaký efekt, bez jejich informovaného souhlasu. Nemyslím si, že jsme v situaci, kdy bychom mohli či měli experimentovat na lidech bez jejich souhlasu.
Isoprinosine ale celkem běžně předepisují pacientům s covid-19 praktičtí lékaři a totéž bude zřejmě možné s ivermektinem. Často na základě toho, že jsou pod tlakem pacientů, kteří tuto léčbu vyžadují.
Jako nemocniční lékař to mám v tomto snazší, ale dřív nebo později to asi přijde, a nějaký pacient se mě zeptá na ivermektin. V tomto ohledu budu mít výhodu a budu moci říci, že se u hospitalizovaných pacientů s pneumonií neprokázal efekt, navíc autorita lékaře v nemocnici je asi o něco větší. Kolegové praktici to ale budou mít těžké. Odborně a lidsky ustát to, že v případě odmítnutí je pacient označí za vraha, je dost těžké. Zvlášť když ivermektin velmi intenzivně prosazuje premiér či poslanec Lubomír Volný. Naštěstí množství balení, které bylo výjimečně povolené pro distribuce, není až tak velké, a tak doufejme, že se nenapáchá mnoho škod.
Spíš se obávám něčeho jiného. Ivermektin, podobně jako Isoprinosine, nejspíš pacientům příliš nepomůže, ale dříve nebo později se celková situace v Česku začne zlepšovat, a my to zase vyhodnotíme jako „důkaz“, že lék skvěle funguje. Jako lidé velmi rádi zaměňujeme korelaci a kauzalitu. Rádi skládáme v hlavě konzistentní příběhy, kdy jev A vedl k jevu B. Mimochodem, zrovna dnes jsem na Facebooku v jedné diskusi narazil na argument, že ivermektin nemá požadované výsledky, protože je nasazován příliš pozdě a ve špatné dávce. Někteří jsou tak přesvědčení o tom, že musí fungovat, že když se objeví důkazy, že efekt nemá, budou znovu a znovu argumentovat, že se někde určitě stala chyba. Posouvání cílové pásky.
Podstatou vývoje a testování léčiv je nejprve zjistit, zda je určitý lék bezpečný, poté se zjišťuje vhodné a účinné dávkování. Máme tu tisíce internetových odborníků, kteří přesně vědí, co je špatně, když ivermektin nemá výsledky, stejně jako loni věděli, jak správně dávkovat hydroxychlorochin. Sice nevíme, jestli vůbec ivermektin má u pacientů s covid-19 vůbec nějaký efekt, ale někteří z nás již přesně vědí, kdy a jak jím léčit. A to je špatně. Předem se část společnosti rozhodla, že ivermektin funguje, a nic jiného ji nezajímá.
K čemu je dobré mít v době pandemie v lékařském týmu farmakologa?
Třeba proto, abyste ho mohli poslat na covidové oddělení, když to bude potřeba (smích). Myslím, že nejde ani tak o specializaci farmakologie, ale o to, že je užitečné mít v týmu někoho, kdo i přesto, že je to nepopulární, dokáže být skeptický a kriticky uvažovat. Výhodou farmakologů je, že jsme „zázračných léků“ viděli už hodně. Stejně jako to, že většina z nich nefunguje. Vedle nadšených „pionýrů“, kteří razí nové cesty, je dobré mít i někoho, kdo se dokáže zastavit a nenechá vás moc rychle uvěřit, že zrovna a jen tudy vede cesta. Samozřejmě, že bychom si všichni moc přáli najít nějaký úžasný lék na covid-19, ale k tomu nevedou zkratky mimo klinické studie. Realita se nezmění jen proto, že si to přejeme. Nemůžeme rezignovat na hledání objektivní pravdy, jakkoliv složitý a nepohodlný proces to někdy je.
Jan Strojil (1978) Vystudoval Lékařskou fakultu Univerzity Palackého v Olomouci. Je absolventem Fulbright-Masarykova stipendia, kdy působil v Laboratory of Applied Pharmacokinetics and Bioinformatics na americké University of Southern California. Nyní pracuje jako klinický farmakolog ve Fakultní nemocnici Olomouc, přednáší na Lékařské fakultě Univerzity Palackého v Olomouci a věnuje se výzkumu, zejména kinetiky antibiotik.
Ludmila Hamplová
