V době personalizované medicíny přestávají klasické randomizované studie odpovídat na to, který lék je pro pacienty nejlepší

Díky klinickým hodnocením zjišťujeme, nakolik je který lék v léčbě daného onemocnění účinný. S tím, jak se ale nemoci s velkým počtem pacientů čím dál častěji rozpadají na řadu „menších“ diagnóz, u nichž je někdy možno využít cílenou terapii, ovšem přestává klasický model randomizovaných studií stačit. Tato hodnocení totiž nejsou schopna vychytat podskupiny pacientů, u nichž léčba funguje nejlépe, i ty, u nichž může i uškodit. S personalizovanou medicínou se tak začínají objevovat nové typy studií, velkou roli ale hrají také data z reálné praxe – která se ale ještě budeme muset naučit plně využívat. Problematice se věnoval Kulatý stůl ZD, který se konal 16. června v Praze.

Stále častěji skloňovanou personalizovanou medicínu už prováděli i lékaři v minulosti, vzhledem k možnostem se ale obvykle používala u fyzikálních a anamnestických vyšetření. Dnes oproti tomu máme k dispozici databáze genomických změn na úrovni jednotlivých nemocí, což je velmi dobře vidět například v onkologii. Třeba malobuněčný plicní karcinom, který byl v minulosti považován za jednu diagnózu, je dnes možno na detailní úrovni genotypizovat a na základě toho poskytnout léčbu.

„Sekvenování je dnes dostupné a řada patologických laboratoří je vybavena genomovým sekvenováním. Je ale otázka, jestli můžeme na základě alterací nabídnout léčbu buď ve smyslu klinických studií, nebo zda máme léčbu standardně indikovanou a hrazenou ze zdravotního pojištění. Je také otázka, jak nakládat s daty, která od pacientů získáme,“ načrtává přednostka Farmakologického ústavu Masarykovy univerzity Regina Demlová.

Podle dosavadních poznatků jsou přitom některé alterace méně klinicky významné, zatímco u dalších lze léčbu cílit a změnit tak osud pacienta. Problém ovšem je, jak se s těmito novými trendy vypořádávat i v rámci samotných klinických studií. Běžným standardem evidence-based medicíny jsou randomizované klinické studie fáze III, které statisticky srovnávají dvě skupiny pacientů bez toho, aby se hlouběji zkoumaly individuality. Jenže v rámci skupiny se mohou vyskytovat pacienti, kteří na léčbu reagují zcela jinak – zatímco jednomu pomůže, druhému nadělá více škody než užitku.

„Současný přístup je takový, že pokud máme nový přípravek nebo metodu, provede se velká randomizovaná klinická studie, která srovná účinnost metody na definované skupině pacientů, a pokud se prokáže efekt, vytvoří se guideliny a menu metod a přípravků, které můžeme použít. Koncept randomizovaných studií ale pochází z 60. let minulého století, a už tenkrát Austin Bradford Hill, který to vymyslel, říkal, že tyto studie nejsou určené k tomu, aby řekly lékaři, který rozhoduje o tom, jak léčit konkrétního pacienta, jak pacient po léčbě daným přípravkem dopadne. Ony odhadnou průměrný efekt přípravku u definované skupiny pacientů. Jde tedy o makropohled a data, která jsou dobrá pro to, abychom věděli, co se stane v populaci pacientů,“ vysvětluje specialista na medicínskou statistiku Adam Svobodník z Farmakologického ústavu Lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně.

Tyto studie tak nezohledňují heterogenitu léčebného účinku. I když se v klinické randomizované studii prokáže, že nějaký přípravek funguje na 80 procent, každý z nás má sadu charakteristik určujících, nakolik bude přípravek účinný a jaké bude mít nežádoucí efekty. Tento typ studií přitom nedokáže zachytit podskupinu lidí, kterým přípravek více ublíží než prospěje.

Mohlo by vás zajímat

Ministerstvo zemědělství chce místo hygieniků kontrolovat restaurace, Němeček je proti

Lékař se tedy z randomizovaných studií snaží vybrat takovou, kde se prokázal efekt na skupině pacientů, která je co nejpodobnější člověku, jehož léčí. „S tím, jak roste naše poznání, se skupiny pacientů postupně zmenšují a původní rozsáhlá diagnóza se rozpadá na řadu onemocnění. Minimální jednotka je jeden pacient,“ doplňuje Adam Svobodník s tím, že čím je skupina větší, tím je větší i nejistota při predikování výsledku léčby.

Covid vytvořil podmínky pro virtuální klinické studie

Výzkumníci dnes proto začínají pracovat s novými typy studií. „V době personalizované medicíny randomizované klinické studie klasického typu neodpovídají na to, která léčba je pro daného pacienta nejlepší – personalizace se v těchto typech studií prokazuje dost těžko. Dnes už ale jsou designy, které se snaží jít v personalizaci dále,“ poukazuje Regina Demlová.

Časté jsou tzv. basket a umbrella studie, kde se v prvním případě cílí na konkrétní alteraci, ovšem napříč diagnózami (tedy jeden lék se používá na danou alteraci u rakoviny tlustého střeva, prsu nebo třeba jater), anebo naopak v druhém případě se v rámci jedné diagnózy zkouší více cílených léků.

Složitějším designem je studie platform, kde se nasadí některé léky, které se třeba v průběhu ukážou jako neúčinné, takže vypadnou, a naopak do studie přistoupí přípravky nové. Koncept byl využit i u covidové Solidarity trial uspořádané Světovou zdravotnickou organizací. Tento typ studií přichází v úvahu v situacích, kdy je snaha porovnat přínos jednotlivých léků u jedné diagnózy.

„Ještě krok za tím jsou N-of-1 trialy, což je něco, s čím regulátoři – SÚKL či EMA – zatím nepracují. My bychom to asi postaru nazvali kazuistiky pacientů. Díváme-li se na kohortu pacientů, ale člověk je sám sobě kontrolou, je to jeden z designů, který může přispět k optimalizaci vývoje léčiv,“ popisuje Regina Demlová s tím, že v rámci výzkumné infrastruktury pro klinické studie CZECRIN se připravuje databáze pro N-of-1 pacienty, kteří projdou molekulárním screeningem a molekulární tumor board rozhodne o personalizované terapii.

Co se týče inovativních designů, je přitom oproti Evropské lékové agentuře (EMA) progresivnější americká FDA, která chce na základě biomarkerů akcelerovat basket trialy a podporuje i další nové přístupy. Oproti tomu třeba český SÚKL zatím nemá nástroj, jak s inovativními designy pracovat. Analýzy nákladové efektivity jsou totiž postaveny na srovnání s komparátorem, jehož nastavení může být v případě inovativních designů klinických studií problematické.

V některých ohledech ale klinické studie posunul dopředu i covid, byť obecně znamenal pro jejich realizaci překážku, s níž se musel vypořádávat také SÚKL. „Pandemie covidu nastartovala některé věci, na které jsme dlouho čekali. Realizace klasických klinických studií byla velmi problematická – byl problém, aby ti, kdo klinické studie organizují, šli do nemocnic a sbírali data, bylo problematické organizovat návštěvy pacientů v nemocnicích a vše bylo omezeno. Řada klinických studií tak přestala nabírat pacienty nebo se vůbec nerealizovala. Do toho přišly technologie, které vytvořily naprosto virtuální klinické studie. Například při studiu účinnosti přípravku, který měl snížit výskyt trombóz u pacientů s covidem, existoval jeden centrální systém, který si určitá data pacientů z nemocničních informačních systémů tahal sám, aniž by bylo nutno, aby někdo šel do nemocnice a data přepisoval. Systém sám komunikoval s pacientem, který byl doma, takže podpis informovaného souhlasu i screening proběhl, aniž by pacient musel do nemocnice,“ popisuje Adam Svobodník s tím, že výsledky této virtuální studie pak akceptovala FDA.

Data z reálné klinické praxe nabývají na významu

Zásadní roli ale v personalizované medicíně hrají data z klinické praxe, tedy z reálného života. Ta už přitom v rámci registrů umíme sbírat i v Česku. Pokud bychom k nim pak uměli přidat také data genomická, farmakogenetická a podobně, ocitáme se ve sféře tzv. big data. K tomu, abychom je ale mohli adekvátně začít využívat a těžit z nich informace, však jsou již třeba specializované profese.

Právě chytrá práce s daty by podle Adama Svobodníka neměla být nadstavbou k současnému systému hodnocení léčiv, ale jeho paralelou. Ve výsledku tak může zabránit úmrtím pacientů a zlepšit kvalitu jejich života a také dále posunout efektivitu celého systému zdravotní péče.

„Pokud chceme zlepšit odpovědi na léčbu a zajistit, aby pacienti dostávali správnou léčbu, nestačí nám data z klasicky provedených klinických studií, ale musíme doplnit další datové zdroje. V současnosti existuje celá řada technologií, které umožňují velmi zlepšit predikci odpovědi léčby u daného pacienta. Problém ale je, že abychom tyto technologie mohli začít využívat, potřebujeme vstupní data z reálné klinické praxe. Jsme trochu pozadu v tom, abychom byli schopni technologie naplnit daty v takové podobě a za takových podmínek, že to bude fungovat,“ načrtává Adam Svobodník.

Dnes již máme velké množství informací na různých místech – údaje z laboratoří, data z nemocnic, z klinických studií, od zdravotních pojišťoven… Jde však o informace roztříštěné, a k jejich vytěžení je třeba dát jim shodný formát a soustředit je na jednom místě.

Tomu, jak bychom to mohli v Česku udělat, se budeme věnovat v nadcházejícím vydání ZD.

Kulatý stůl vznikl za laskavé podpory společností Roche a CCA Group a.s.

Michaela Koubová