Na konci ledna začalo v Evropské unii platit nové nařízení o klinických hodnoceních. Evropská komise i země EU si od něj slibují bezpečnější a efektivnější klinický výzkum na území EU, zrychlení povolovacího procesu a obecně zvýšení atraktivity EU pro zadavatele. Bylo potřebné si přiznat, že jsme v EU administrativně poměrně nároční a povětšinou i drazí, říká v rozhovoru se Zdravotnickým deníkem o tom, co nové nařízení přináší, ředitelka pro klinický výzkum TWMA a předsedkyně platformy pro klinické studie Asociace inovativních farmaceutických firem (AIFP) Beata Čečetková.
Proč bylo nutné na úrovni EU přijmout nová pravidla pro klinická hodnocení?
Členské země EU si již před několika lety uvědomily, že začíná docházet k odlivu klinických hodnocení z EU do více otevřených regionů, jako je například Asie nebo i vzdálenější jižní Amerika. Bylo potřebné si přiznat, že jsme v EU administrativně poměrně nároční a povětšinou i drazí. Přitom právě některé administrativní procesy je jistě v rámci EU možné zjednodušit a harmonizovat. Cílem je tedy EU v tomto ohledu zatraktivnit.
Jak konkrétně?
Budeme moci zadavatelům deklarovat, že pokud probíhá klinický výzkum kdekoli v EU, jsou k dispozici jasně definované standardy odborné, právní, metodologické i etické, a zároveň jsou při limitaci nadměrná administrativy definovány i časové rámce. Pro zadavatele je právě časové hledisko jedním z klíčových parametrů při rozhodování, kde bude svůj výzkumný program realizovat a kde tak bude i investovat nemalé prostředky.
Koordinace v této oblasti není vůbec jednoduchá. Jednotlivé státy měly a mají vytvořeny své národní systémy a procesy, které mohou, ale také nemusí, být flexibilnější a příprava na jednotný systém tak znamená velkou změnu.
Jakým způsobem se tedy klinická hodnocení v EU harmonizují?
Každá žádost o klinické hodnocení musí projít poměrně detailním přezkumem přínosů a rizik, metodologie, etiky, bezpečnosti a vědeckého opodstatnění. Hodnotí se vlastní protokol klinického hodnocení, posuzuje se, jak bude zajištěna bezpečnost pacientů, jaká vyšetření se budou provádět a celá řada dalších aspektů. Nově celý proces koordinuje jeden členský stát – zpravodaj, ostatní státy se v předem stanovené době vyjádří. Komunikace je zajištěna výhradně přes společný elektronický portál, který provozuje Evropská léková agentura.
Každá země má určeno jedno tzv. národní kontaktní místo pro schvalování klinických hodnocení. V našem případě je to Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL). Ten pak na národní úrovni odpovídá za vědecký, metodologický, technický a právní přezkum a nově koordinuje i etické posouzení.
Jak bude ale zajištěna nezávislost etického přezkumu?
Bylo třeba zvolit takovou formu etického přezkumu, která zůstane nezávislá, ale zároveň odborná. V rámci nové legislativy byla zřízena Etická komise SÚKL jako nezávislý orgán tvořený odborníky z oblasti zdravotnictví i osobami bez lékařského vzdělání. Jejich odpovědností je chránit práva, bezpečnost a zdraví zdravých dobrovolníků a pacientů účastnících se klinických hodnocení.
Etická komise SÚKL je složena z pěti skupin, přičemž po dobu přechodného období může být její činnost vykonávána prostřednictvím jen jedné skupiny. Jednotlivé skupiny mohou být v případě potřeby odborně zaměřeny na jednotlivé terapeutické oblasti, fáze či typy klinických hodnocení (například pediatrická, onkologická, přípravky pro moderní terapie a podobně). Každá skupina bude mít patnáct členů. Členy komise do jednotlivých skupin jmenuje ministr zdravotnictví.
Bič na všechny
Mluvila jste o primárním přezkumu na úrovni EU. Jaká část posouzení tedy zůstane na úrovni států? A týká se to i studií, které mají proběhnout jen v jednom státě?
V rámci primárního přezkumu členský stát – zpravodaj posuzuje zejména opodstatněnost klinického hodnocení, tedy zda očekávané přínosy pro subjekty hodnocení či pro veřejné zdraví odůvodňují předvídatelná rizika a obtíže. Posuzují se jak hodnocené léčivé přípravky a jejich vlastnosti, tak aspekty týkající se subjektů hodnocení a jejich bezpečnosti. Hodnotí se, zda účastníci klinického hodnocení představují populaci, která má být léčena. Posuzuje se metodika klinického hodnocení, včetně velikosti vzorku, randomizace, srovnávacího přípravku a sledovaných parametrů. Posuzují se charakteristiky intervence ve srovnání s běžnou klinickou praxí a bezpečnostní opatření, včetně opatření souvisejících s minimalizací rizika. Dále se posuzuje soulad s požadavky na výrobu a dovoz hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků a soulad s požadavky na označení na obalu. Hodnotí se rovněž úplnost a přiměřenost souboru informací pro zkoušející.
Každý dotčený členský stát pro své vlastní území posoudí informovaný souhlas pro účastníky, způsob odměňování či náhrad subjektů hodnocení a zkoušejících, způsob náboru subjektů hodnocení. Dále zejména vhodnost osob podílejících se na klinickém hodnocení a vhodnost míst, u nás zdravotnických zařízení, ve kterých klinické hodnocení probíhá. Posuzuje se rovněž sjednané pojištění a náhrady pro případ jakékoli škody, kterou subjekt hodnocení utrpí v souvislosti s účastí v klinickém hodnocení. Rovněž tak se hodnotí soulad s platnými pravidly pro odběr, skladování a budoucí použití biologických vzorků subjektů hodnocení.
V případě klinických hodnocení, které mají proběhnout v jednom státě, zajistí dotčený stát kompletní přezkum všech výše zmíněných aspektů.
Dojde k časovému urychlení, zkracují se termíny pro vyjádření?
Validace a celkové posouzení regulátorem by mělo proběhnout v termínu šedesáti dní. Pokud k posouzení v daném termínu nedojde, hodnocení se považuje za schválené. Krátký termín má i zadavatel. Případná dodatečná vyjádření či doplnění musí předložit během dvanácti kalendářních dní. Neučiní-li tak, nebude hodnocení schváleno. Je to trochu bič na všechny zúčastněné. Zkrácení celého procesu však povede k rychlejšímu zahájení hodnocení, a ve výsledku tím i k rychlejšímu vstupu inovativních léčiv na trh.
Nařízení bylo schváleno již v roce 2014. Proč začalo platit až letos na konci ledna?
Toto je samozřejmě zcela legitimní otázka a kladli si ji zřejmě všichni, kteří se na klinickém hodnocení či přímo přípravě nové legislativy podíleli. Nicméně implementace takto komplexních změn obvykle nebývá jednoduchá a i zde se ukázalo, že myšlenka na první pohled velmi dobrá může mít celou řadu praktických překážek. Jednou z nich byla tvorba již zmíněného nového portálu, který je středobodem celého procesu. K jeho určité části bude mít přístup i veřejnost. Bylo třeba vyřešit specifické technické otázky i zajistit legislativní soulad například z hlediska GDPR a dalších různých oprávněných zájmů. Mimo jiné bylo nutné vyjasnit, které údaje je možné sdílet a s kým a jak dané přístupy vyřešit.
Počítá se s nějakým přechodným obdobím? Pokud ano, odkdy se budou žádosti podávat již výhradně podle nařízení?
V tuto chvíli si zadavatelé mohou vybrat, zda budou předkládat žádosti již podle nové legislativy nebo zda využijí přechodné období jednoho roku, kdy je možné ještě postupovat i podle původního systému. Studie, které byly zahájeny podle předcházející legislativy, bude možné podle stejného způsobu dokončit, a to ještě po dobu tří let. Poté se již musí všechna klinická hodnocení transferovat do nového systému.
Je třeba podpořit nekomerční výzkum
Předpokládám, že většina zadavatelů klinických hodnocení jsou firmy.
Ano. Zhruba z devadesáti procent se jedná o komerční subjekty, zejména farmaceutické či biotechnologické společnosti, které mají za cíl výsledky z klinického hodnocení následně použít pro registraci příslušného léčiva. Zbývajících deset procent představují zadavatelé z akademické oblasti, například univerzitní pracoviště, nemocnice či sami lékaři.
Cílem těchto zadavatelů bývá například ověření nové léčby či léčebné metody v porovnání se standardním druhem léčby, různé typy klastrových studií, ale stále častěji to bývá i vlastní inovativní výzkum. Akademici však obvykle nedisponují takovým objemem finančních prostředků jako komerční sféra, granty podpořené studie mají své limitace. Nicméně i tyto projekty musí dodržet naprostou většinu podmínek pro provádění klinických studií, tzv. zásady správné klinické praxe, a zajistit tak primárně bezpečnost pacienta.
Podporuje nějak nová legislativa právě tento nekomerční výzkum?
Konkrétní podporu si každý stát stanoví individuálně. Nové nařízení však vysílá jasnou zprávu, že nekomerční výzkum je třeba podpořit. Nikoli však na úkor bezpečnosti pacienta. Jak jsem již uvedla, i nekomerční zadavatelé musí splnit stejná kritéria náročnosti detailu dokumentace, jejího předkládání a zejména bezpečnosti. Existují však možnosti i nástroje, jak akademikům pomoci.
Jaké to jsou?
Celá řada zemí, včetně ČR, přistupuje ke konkrétní podpoře akademického výzkumu například formou snižování, případně odpuštění poplatků za jednotlivé přezkumy. Dále formou konzultací, které jsou SÚKLem poskytovány akademikům zdarma, obdobně jako další technicko-administrativní úkony, například podpora při povinných hlášeních. Pro určité typy akademických klinických hodnocení a zejména tam, kde je riziko pro pacienty minimální, lze nastavit i méně náročný monitoring, kdy průběžný dohled ze strany zadavatele je prováděn například v delších časových intervalech apod.
Jak se vůbec během klinického hodnocení hlídá bezpečnost? A mění na tom něco nové nařízení?
Bezpečnost je naprosto klíčová. Každý pacient je velmi detailně sledován primárně studijním lékařem – investigátorem. Průběžná a velmi přísná kontrola provádění klinického hodnocení probíhá také ze strany sponsora a dozorových orgánů, u nás zejména SÚKLu a etické komise. Sponsor zajišťuje průběžný dohled prostřednictvím odborných pracovníků, tzv. monitorů klinického hodnocení. Ti přímo navštěvují příslušná zdravotnická zařízení, kontrolují dokumentaci a verifikují, zda klinické hodnocení a péče o pacienty probíhá dle podmínek tzv. správné klinické praxe. Bezpečnostní informace jsou průběžně zpracovávány, vyhodnocovány a hlášeny do centrálního evropského systému tak, aby se v případě podezření na možné ovlivnění bezpečnosti včas zachytily veškeré signály.
Centrální bezpečnostní dohled nad léčivy v klinických hodnoceních zajišťuje na evropské úrovni i nadále Evropská léková agentura. Zpracovávají se informace z klinických hodnocení probíhajících nejen v EU, ale i v ostatních zemích. Proces dohledu nad bezpečností léčiv, tzv. farmakovigilance, je detailně definován a probíhá de facto po celou dobu existence léčiva – od klinického výzkumu po celé období, kdy je léčivo používáno v běžné praxi. Novou regulací toto není nijak dotčeno, pouze se upravují některé postupy příslušných hlášení.
K újmě na zdraví dochází jen velmi zřídka
Řeší se nějak předem případná újma pacienta na zdraví?
Samozřejmě. Jedná se o klinický výzkum a účastník, ať již pacient nebo zdravý dobrovolník tak podstupuje určité riziko. Odškodnění v případě poškození zdraví v souvislosti s účastí v klinickém hodnocení musí být předem nastaveno a zároveň schváleno příslušnými orgány. V ČR existují komerční pojišťovny, které zadavatelům nabízí produkty pojištění klinického hodnocení. Náklady a parametry se odvíjejí od rizika daného výzkumu. Komerční pojištění klinických studií je poměrně drahá záležitost, ale týká se aktuálně všech zadavatelů, včetně akademických subjektů.
To je situace u nás. Jak je tomu v jiných zemích?
V některých státech se odškodnění pacientů při případném poškození zdraví v souvislosti s účastí v klinických studií řeší například zvláštním typem jakéhosi národního fondu, do něhož zadavatelé přispívají. Forma ale ani z pohledu mezinárodních zásad správné klinické praxe není podstatná. Důležité je, aby byly nastaveny způsoby náhrady a účastník byl v případě poškození odškodněn.
Jak často se stává, že u pacienta zařazeného do klinického hodnocení dojde v jeho průběhu k újmě na zdraví?
Naštěstí se s takovými případy setkáváme v našich zemích jen zřídka. A to jistě i díky velmi přísnému a detailnímu nastavení způsobu kontroly a dohledu. Obdobných případů je velmi málo, jednotky v průběhu deseti let. Ve své praxi jsem se setkala s takovou pojistnou událostí asi dvakrát. Zadavatelé se samozřejmě snaží vždy s pacientem adekvátně vyrovnat a zejména těmto situacím bezprecedentně předcházet.
Dává nové nařízení v tomto směru nějaká doporučení?
Ne. Způsoby odškodnění zůstávají na jednotlivých státech. Je to jeden z příkladů určitého vyvážení, které bylo třeba při nastavení nové legislativy nalézt, aby byly centralizovány primárně takové procesy, kde je jejich sjednocení možné a zejména praktické. Obdobně jako u již zmíněného nastavení etického přezkumu nebo podpoře nekomerčního výzkumu.
Jaká jsou pravidla pro pokračování léčby po ukončení klinické studie, kdy lék nevstupuje do úhradových mechanismů? U nás to nově upravuje novela zákona o veřejném zdravotním pojištění.
Nařízení toto ponechává na obecné úrovni. Říká, že je nutné řídit se zásadami správné klinické praxe, podle nichž je třeba pacientovi zabezpečit adekvátní léčbu i po skončení klinické studie. Nepopisuje však jak. Tato oblast zůstává v určité šedé zóně, která by si jistě zasloužila samostatnou diskuzi. Zadavatelé však konkrétní řešení u jednotlivých studií nalézt musí a také ve spolupráci s regulátorem nalézají. Ve specifických případech se mnohdy postupuje individuálně tak, abychom nastavili co nejvhodnější řešení pro konkrétní pacienty či pacientské skupiny. Studie buď pro konkrétní pacienty pokračují, což je nejčastější případ, případně se domlouvá individuální způsob zajištění léčiva pro pacienty, kterým léčba přináší adekvátní benefit.
Dvě miliardy pro ČR ročně
V rámci AIFP se věnujete ekonomickým přínosům klinických hodnocení pro stát. Jaké jsou?
V rámci pracovní skupiny AIFP pro klinická hodnocení organizujeme pravidelně jednou za dva roky průzkum přínosů klinických hodnocení pro českou ekonomiku. V přímém finančním a materiálním přínosu se pohybujeme kolem dvou miliard korun ročně jen díky klinickým studiím realizovaným členskými společnostmi. Nejedná se pouze o hodnocené léčivé přípravky, které jsou zadavatelem poskytovány v rámci klinických hodnocení zdarma, ale rovněž o související laboratorní a diagnostická vyšetření, platby zdravotnickým zařízením a zapojeným zdravotnickým pracovníkům, poplatky regulatorním orgánům a podobně. Významný přínos je však i v oblasti technologického a znalostního transferu. Seznámení s inovativním přípravkem či metodou v určitém časovém předstihu přináší našim zdravotnickým pracovníkům nespornou odbornou výhodu. A jejich pacientům pak možnost včasného přístupu k nejmodernější léčbě.
A jak jsme na tom v ČR s nekomerčním farmaceutickým výzkumem?
Česká republika je členem evropské výzkumné infrastruktury pro klinický výzkum ECRIN zřízené Evropskou komisí. Ta propojuje a podporuje akademické zadavatele a umožnuje i realizaci velkých mezinárodních studií. Členské státy v rámci této sítě zřizují koordinační uzly – národní výzkumné infrastruktury. V České republice tak vznikl CZECRIN, společný projekt Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně. Prostřednictvím CZECRIN a napojení na evropskou infrastrukturu je tak možné zajistit metodologickou, manažerskou, technickou či organizační podporu pro klinické studie nekomerčního charakteru. Jednoznačné přínosy takovéto spolupráce se potvrdily i během covidové pandemie.
Můžete uvést konkrétní příklad?
Jistě. Lze uvést několik národních i mezinárodních studií zaměřených na hodnocení účinnosti léků proti onemocnění covid-19, případně na sledování bezpečnosti jednotlivých typů vakcín u specifických skupin obyvatel. Jmenujme například studii CoVigi, což je poregistrační multicentrická studie fáze IV sledující účinnost a bezpečnost vakcín proti covidu-19. Z velkých mezinárodních projektů podporovaných přímo EU pak například EU RESPONSE, kde se ČR rovněž účastní.
Mohu rovněž uvést aktuální příklad, kdy výsledek akademického výzkumu propojil akademickou a komerční sféru. Jde o projekt Karlovy univerzity a výzkumného centra BIOCEV, který měl za úkol vytipovat již existující molekuly vhodné pro léčbu covidových pneumonií. Výsledek zaujal společnost OxygenBiotech mladého českého investora a projekt již postoupil do fáze klinického hodnocení s pacienty. To myslím dokazuje, že i náš region může být pro investory zajímavý a otevřený inovativním léčivům.
Jinak přehled všech klinických studií probíhajících v ČR je k dispozici na webu SÚKL.
Jaký je vlastně rozdíl mezi klinickým hodnocením a klinickou studií?
„Klinické hodnocení“ je nyní definováno přesněji zavedením širšího pojmu „klinická studie“, přičemž klinické hodnocení je jeho kategorií. „Klinickou studií“ se rozumí jakékoliv zkoumání prováděné na lidech za účelem zjistit či ověřit klinické, farmakologické nebo farmakodynamické účinky léčivých přípravků, stanovit jejich možné nežádoucí účinky nebo studovat absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování s cílem ověřit bezpečnost nebo účinnost těchto léčivých přípravků.
Užším termínem „klinické hodnocení“ se rozumí klinická studie, která splňuje určité specifické podmínky. Například fakt, že o přiřazení konkrétní léčebné strategie subjektu hodnocení se rozhoduje předem a nespadá do běžné klinické praxe v daném státě. Dále to může být situace, kdy rozhodnutí předepsat hodnocené léčivé přípravky se přijímá společně s rozhodnutím o zařazení subjektu hodnocení do klinické studie, nebo případy, kdy vedle běžné klinické praxe se na subjekty hodnocení použijí doplňující diagnostické či monitorovací postupy. V praxi tedy zejména situace, kdy dochází k určité intervenci mimo běžné léčebné postupy.
Klinické studie zažily v posledních desetiletích značný vývoj. Co se hlavně změnilo?
Především se změnil náhled na posuzování určité vědecké opodstatněnosti provádění některých typů klinických studií. Pečlivě se zvažuje hranice mezi možným přínosem a akceptovatelným rizikem. Někdy se tak můžeme setkat s názorem, že dnes již nejsme schopni tak snadno a jednoznačně prokázat případný léčebný přínos v porovnání s obdobím, kdy tato problematika nebyla tak silně regulována. Nicméně medicínské i etické hranice se za poslední desetiletí značně posunuly a inovace musí jít v ruku v ruce s bezpečností a ochranou subjektů hodnocení, jakož i s nejnovějšími vědeckými poznatky. Věřím, že i díky nové EU legislativě se můžeme přiblížit optimálnímu stavu, kdy přístup k inovativní léčbě bude skutečně včasný, maximálně efektivní a bezpečný zároveň.
Helena Sedláčková
