Vymýšlet novinky není jen úlohou inovativního farmaceutického průmyslu. Výzkum a vývoj provádějí i výrobci generických léků. Inovují složení, vylepšují technologie i vlastnosti produktů. Díky tomu se inovovaný lék může dostat na trh dříve než přímé kopie originálních léčiv nebo se výroba zlevní a je konkurenceschopnější. Inovovaný produkt může mít také méně nežádoucích účinků, lepší vstřebávání, pohodlnější lékovou formu či širší indikace. K dynamickému rozvoji generického průmyslu, ale i farmaceutického průmyslu obecně, je však třeba vytvořit odpovídající podmínky. V Česku zatím chybí některé odborné kapacity a kompetence – akademická pracoviště sice produkují kvalitní odborné články v základním výzkumu potenciálních nových léčiv, scházejí však lidé, kteří se zabývají transferem výsledků výzkumů do výroby, industriální farmacií, vývojem lékových forem a výrobních technologií. Jak vypadá výzkum a vývoj v oblasti generického průmyslu, představil na červnovém kulatém stole ZD na téma Soběstačnost EU a ČR ve výrobě léčiv, potenciál tuzemského farmaceutického průmyslu, ředitel vývoje ve společnosti Zentiva Pavel Šebek.
„Dokonce i dnes si hodně lidí myslí, že vyvíjet a vyrábět generické léky je jednoduché a že jediné, co potřebujete, je koupit si velkou kopírku, do které dáte originální lék, zmáčknete příslušné tlačítko a dostanete kopii, generikum. Tak to ale v reálu nefunguje,“ uvádí Pavel Šebek.
Společnost vyrábějící generické léky musí primárně inovovat tak, aby se s generickým produktem dostala na trh co nejdříve po uplynutí exkluzivity klinických dat či patentové ochrany struktury originálního léčiva. Příkladem může být molekula agomelatin, původně vyvinutá společností Servier, na léčbu deprese. Generická verze tohoto léčiva mohla vstoupit na generický trh nejdříve v únoru 2019, přesnou kopii originálního produktu je však možné uvést na trh až v roce 2025.
„Lidé si často myslí, že tablety jsou bílé prášky, které někdo slisuje dohromady. Když se ale podíváte dovnitř lékové formy v detailu, je to komplikovaná mikro či nano struktura, kterou musíte sestavit tak, aby lék v organizmu fungoval, jak má. V případě agomelatinu jsme museli vyvinout jak vlastní syntézu a pevnou formu aktivní substance, tak i inovativní lékovou formu. U aktivní substance jsme vůbec jako první generická společnost, a druhá farmaceutická firma vůbec, využili technologii tzv. ko-krystalů. Díky tomu se nám podařilo blokační patent originátora obejít a byli jsme schopni přijít s generickou formou agomelatinu první den po expiraci exkluzivity klinických dat. Jde tak o příklad typické inovace v generickém průmyslu, kde všechno kromě molekulární struktury aktivní substance musíme vyvinout znovu,“ vysvětluje Šebek s tím, že i když technologicky mohou být generika odlišná od originálu, v organizmu se musejí chovat stejně jako originální léčivo.
Díky těmto inovacím je možné zvýšit počet léčených pacientů bezprostředně po vypršení ochrany originálního léčiva. Například u clopidogrelu používaného jako prevence krevních sraženin se tak od roku 2009 do roku 2017 povedlo šestkrát zvýšit počet léčených. Cena za rok léčby se ale snížila ze 14 tisíc na 1200 korun a celkový objem financí vynaložených ročně na toto léčivo klesl z 202 milionů korun na 98 milionů.
Benefit pro kasu i životní prostředí
Generické firmy ale také vylepšují technologie, aby bylo možné snížit cenu léků na trhu. Společnosti tak inovují technologické postupy, aby byly efektivnější. Příkladem může být lék na bolest vyráběný v Zentivě. Výrazným snížením množství aditivních složek (pomocných látek) se podařilo redukovat výrobní náklady o 25 procent.
Cestou snížení výrobních nákladů může být také přeformulování originálního léku ze složité a drahé lékové formy na výrazně lacinější verzi, popřípadě náhrada drahého obalového materiálu za levnější alternativu a podobně.
„Kromě úspory výrobních nákladů mají tyto inovace velký benefit také pro životní prostředí, protože se snižuje spotřebovaný materiál i energetické náklady. Dosahujeme tedy dvojitého pozitivního efektu. Také díky těmto technologickým inovacím je produktivita přidané hodnoty na jednoho zaměstnance ve farmaceutickém průmyslu v Česku dvakrát větší ve srovnání s automobilovým průmyslem a efekt je ještě větší ve srovnání se zbytkem výrobního průmyslu,“ poukazuje Filip Vrubel, výkonný ředitel České asociace farmaceutických firem (ČAFF). Ta sdružuje výrobce a dodavatele generických a biosimilárních léčiv v Česku. Jejím členem je nejen Zentiva, ale řada dalších předních tuzemských výrobců léčiv, kteří se na červnovém kulatém stolu taktéž představili.
Oblast výzkumu a vývoje v generickém farmaceutickém průmyslu je dosud opomíjená. „Pod pojmem inovace vidíme u léčiv často jen vývoj zcela nového léčivého přípravku, s novou účinnou látkou, registrovaného na základě roků výzkumu a klinických studií. Zapomínáme ale často, že inovace se dějí i ve výrobních postupech a ve složení finálních produktů, a tak novou přidanou hodnotu pro pacienta mohou přinést i produkty obsahující účinnou látku známou již desítky let,“ vysvětluje Vrubel.
Představil také pojem léky s přidanou hodnotou (value added medicines). To je kategorie generik či biosimilárních přípravků, která zahrnuje širokou škálu možných úprav, remodelací a dodatečných inovací, které přinášejí větší benefit pacientům, zdravotnickým pracovníkům nebo zdravotnímu systému obecně. „Generický farmaceutický průmysl je hlavním nositelem těchto dodatečných inovací. A úžasné je, že tyto inovace se vyvíjejí a nasazují do průmyslové výroby i zde, v Česku. Nejde tak o transfer technologie provedený někde v USA či jinde na světě, ale přidanou hodnotu vytváříme v EU, v Česku. Kromě nepopiratelného medicínského benefitu to tak přináší i benefit pro české hospodářství, průmysl a vědu,“ dodává Vrubel.
Evropa má problém platit za vylepšená generika vyšší cenu
Nejvyšší úroveň inovací generického farmaceutického průmyslu je vylepšení originálů. „Ne všechny originály jsou perfektní nebo jsou na trhu ve verzi, která by mohla být pro pacienta nejvýhodnější, s nejvyšší přidanou hodnotou. Generické firmy se proto snaží originální léky vylepšit. Můžeme se bavit o nových formách podávání, lepší tolerabilitě, odstranění nežádoucích účinků či nalezení nových indikací,“ vypočítává Pavel Šebek.
Zentivě se tak například nedávno podařilo registrovat nový onkologický přípravek. Zjistila totiž, že přibližně 30 procent pacientů neabsorbuje originální lék v šíři, v jaké by bylo potřeba. Důvodem je buď přirozeně vyšší pH v žaludku, nebo užívání léků, které pH zvyšují. Společnost proto vyvinula novou technologii, díky níž nezůstává žádná část přípravku neabsorbovaná.
„Když si představíte, že onemocníte onkologickým onemocněním, a víte, že je zhruba třetinová šance, že původní verze léčivého přípravku za určitých podmínek nefunguje tak, jak by měla, ale generický lék tuto nejistotu odstraňuje, tak změna preskripce pro vás představuje velký benefit,“ podotýká Šebek.
Podobná vylepšení se snaží přinášet i další generičtí výrobci. Například u paklitaxelu na rakovinu prsu některé generické firmy přinesly ve svých inovovaných generických produktech lepší odpověď na léčbu, a tak i zlepšení celkového přežití. U fixní kombinace oxykodonu s naloxonem, což je opioid na silnou bolest a používá se i v rámci léčby syndromu neklidných nohou, zajistila vylepšená generika snížení stavů zácpy vyvolaných aktivní substancí. U fixní kombinace budesonidu s formoterolem na astma generické firmy vyvinuly jednodušší a bezpečnější podání, u guanfacinu zavedly novou indikaci na léčbu hyperaktivity.
„Problém s kategorií generik s přidanou hodnotou ale je, že evropské zdravotní systémy mají problém platit za takový vývoj a tyto léky vyšší cenu nebo poskytnout jakýkoliv jiný incentiv, který podpoří investice firem do jejich vývoje. Naproti tomu třeba ve Spojených státech systém regulatorní podpory a udělení krátké exkluzivity funguje, což vede k tomu, že za posledních deset let tam bylo zaregistrováno asi 500 vylepšených léků takzvanou hybridní 505 (b) (2) registrací. V Evropě je to velice složité, což limituje dostupnost pro pacienty,“ načrtává Vrubel. Největší problém podle něj spočívá v systému úhrad ze zdravotního pojištění. Inovovaná generika totiž dostanou naprosto stejnou úhradu od zdravotních pojišťoven jako původní nevylepšený lék. Investice do vývoje inovací se tedy firmám nevrátí, a to dost limituje rozvoj tohoto segmentu.
Umíme vyvinout molekulu, ale ne dotáhnout výrobu do konce
Aby bylo možné farmaceutické inovace na všech úrovních v Česku provádět, je třeba vytvářet vhodné prostředí. U nás máme velmi silné zázemí na začátku řetězce, tedy ve fázi základního vyhledávacího výzkumu nových molekul, která může být základem pro originální léčivý přípravek. Zde hrají roli ústavy jako Akademie věd či nová výzkumná centra jako je BIOCEV, ale i vysoké školy.
„V dalších krocích potřebných k dotažení vývoje, jako je preformulace a formulace lékové formy, preklinické a klinické testování léčiva, registrace a vlastní výroba léků ale tak silní nejsme. České farmaceutické vysoké školy jsou zaměřené zejména na výchovu farmaceutů do lékáren, ale věda v oblasti drug delivery a industriální farmacie se v minulosti nijak výrazně nerozvíjela. To samé lze říci o výrobě. V okamžiku, kdy chcete rozjet novou výrobu, máte problémy najít na pracovním trhu schopné inženýry a vědce, kteří jsou schopni inovativní výrobní procesy navrhovat a dále rozvíjet,“ popisuje Pavel Šebek.
Proto se český farmaceutický průmysl snaží prostředí v této oblasti aktivně budovat a vytvářet podmínky pro vznik nových vědeckých kompetencí, které jsou potřeba pro rozvoj stávajících a vznik nových společností. Podporuje vysoké školy a ústavy Akademie věd v tom, aby vedle vyhledávacího výzkumu nových molekul rozvíjely také oblast technologií, které bezprostředně navazují v procesu vývoje léčiva až po jeho registraci a výrobu pro trh.
Zentiva tak například už před šesti lety vybudovala ve spolupráci s VŠCHT Praha, Univerzitou Karlovou a Ústavem organické chemie a biochemie ČAV centrum aplikovaného farmaceutického výzkumu PARC (The Pharmaceutitcal Applied Research Centre; www.theparc.eu), které se systematicky zabývá výchovou dalších generací inženýrů a vědců, abychom byli schopni vyvíjet a vyrábět nové léky. Kombinuje přitom v rámci PhD. programu špičkové akademické vzdělání s praktickými aplikacemi v průmyslovém výzkumu.
Absolventi se tak vedle špičkové vědy zároveň dozvědí, co to znamená pracovat v průmyslu, a dovedou se velmi dobře orientovat v kariérních příležitostech. V rámci PARCu se studenti naučí všechny disciplíny, které jsou potřeba pro vývoj léku od začátku, tedy od chemie přes vývoj lékové formy až po preklinické a klinické testování, registraci a výrobu. Jsou tedy perfektně připraveni pro práci v průmyslu, případně aby si založili vlastní startupovou firmu.
„Trochu nás však mrzí, že část našich absolventů nám „ukradnou“ globální farmaceutičtí giganti typu Pfizer, Novartis či UCB. Na druhou stranu to ale ukazuje vysokou úroveň našeho výzkumného centra,“ říká Šebek.
Dnes má PARC 40 PhD. studentů, čtrnáct absolventů, 30 akademických a průmyslových lídrů, přes 80 publikací odborných článků, více než 30 podaných patentových přihlášek a jeden fungující plus jeden začínající start-up. Zároveň centrum spolupracuje s klíčovými institucemi jak v akademickém, tak průmyslovém světě prakticky v celé Evropě a také ve Spojených státech a účastní se několika mezinárodních programů grantovaných Evropskou komisí.
Proč jsou takové aktivity tak důležité? „V industriálním výzkumu a vývoji v Česku nejvíce scházejí zkušení a kvalifikovaní lidé. Některé vědecké kompetence nezbytné pro úspěšný industriální vývoj v ČR zcela chyběly, a tak jsme si je museli postupně ve spolupráci s vysokými školami vybudovat. Ve světě je řada zemí, které zvládly vystavět úspěšný farmaceutický průmysl. Mým oblíbeným příkladem je Irsko, které se z velmi skromných začátků stalo největším výrobcem farmaceutik na světě – sedm globálně nejprodávanější léků se vyrábí právě tam. Irsko vytvořilo strategii, která vedle základního vyhledávacího biomedicínského výzkumu podporuje a systematicky buduje i výzkum technologický. Cíleně a vyváženě tedy investují do obou úrovní tak, aby investorům nabízeli vysoce kvalifikované a kreativní zaměstnance v celém spektru potřebných kompetencí a vědeckých oblastí. Syntetizovat a otestovat 100 mg účinné látky je naprosto jiná vědecká disciplína ve srovnání s její efektivní výrobou ve stovkách tun ročně.“ vysvětluje Šebek.
Všechny české farmaceutické firmy se také snaží budovat vztahy s jednotlivými univerzitami. Ve spolupráci s Masarykovou univerzitou by například v Brně měl vzniknout BioPharm hub, který má být podpořen z Národního plánu obnovy. V rámci České asociace farmaceutických firem se navíc zvažuje podání žádosti o grant na vytvoření a fungování technologické platformy propojující tuzemské farmaceutické firmy s univerzitami a akademickými institucemi a také s biotechnologickými startupy.
„Myslíme si, že farmaceutický průmysl představuje cestu, jak z laciné ekonomiky zaměřené na montovny udělat ekonomiku bohatou, zaměřenou na průmysl s vysokou přidanou hodnotou. Ta přispěje k transferu vzdělávacího systému na vytváření vysoce kvalifikovaných pracovníků, kteří budou mít nadstandardní příjmy. Ty, spolu s investicemi podniků, přinesou finanční benefity pro českou ekonomiku,“ shrnuje Vrubel.
„Farmaceutický průmysl se v Česku snaží aktivně budovat prostředí, ve kterém můžeme podnikat a inovovat. Co nám malinko chybí, je podpora, kterou vidíme u našich konkurentů například v Irsku, Británii nebo Dánsku, kde existuje dlouhodobá promyšlená strategie posunu k inovativnímu farmaceutickému průmyslu a jsou tam velké programy, kde univerzity spolu s firmami spolupracují na takzvaném pre-kompetitivním výzkumu, vytváření kompetenčních rámců a nových technologií, které následně využívají různé firmy na konkrétní aplikace. Dosud je tuzemský farmaceutický průmysl státní správou vnímán jako jakási samozřejmost a chybí hlubší povědomí o jeho významu pro elementární soběstačnost zdravotní péče, ale i pro rozpočty zdravotních pojišťoven. Zasloužil by si přinejmenším stejnou pozornost jako třeba automobilový průmysl, ačkoli se neprojevuje tak hlasitě,“ dodává Pavel Šebek.
Problematice výzkumu a vývoje ve farmaceutickém průmyslu a dalším tématům se věnoval kulatý stůl Zdravotnického deníku na téma Soběstačnost EU a ČR ve výrobě léčiv, potenciál tuzemského farmaceutického průmyslu, který se konal na Ministerstvu průmyslu a obchodu ČR (MPO) ve spolupráci s ČAFF a s podporou partnerů – společností Zentiva, Teva, Oncomed, Pro.Med.Cs, ÚJV Řež a Stada.
Michaela Koubová
