Česká republika se v péči o pacienty se vzácnými onemocněními rozhodně nemá za co stydět – ba naopak, v rámci střední a východní Evropy patří na špičku. V současnosti u nás přitom funguje 46 vysoce specializovaných pracovišť zapojených do Evropských referenčních sítí, které péči o pacienty s některým typem vzácných onemocnění zajišťují. Co se ovšem týče vzácných chorob jater, máme u nás jedno centrum, jehož dospělá část se nachází v pražském IKEM a dětská ve FN Motol. Jen v IKEM tak nyní odborníci pečují o tisícovku pacientů s nejrůznějšími raritními onemocněními. Jak totiž poukazuje zástupkyně přednosty pro klinickou hepatologii z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM Soňa Fraňková, hepatologie je v rámci hepatogastroenterologie tak trochu stranou. Přitom se jedná o velmi zajímavý obor plný novinek, který zachraňuje životy i zlepšuje jejich kvalitu. Jedním takovým příkladem z poslední doby je nová terapie určená lidem se vzácným onemocněním zvaným primární biliární cholangitida.
Můžete přiblížit primární biliární cholangitidu (PBC)? Jak se onemocnění projevuje, co způsobuje jeho vznik a kam až může dospět, pokud se neléčí?
Jde o onemocnění jater, které je vzácné – v České republice postihuje maximálně stovky pacientů, přičemž více než 95 procent tvoří ženy. Původ choroby dosud nebyl plně objasněn – slovo primární v názvu znamená, že neznáme příčinu. PBC přitom postihuje nejmenší jaterní žlučovody, vede k jejich destrukci pomocí autoprotilátek a v konečném důsledku, pokud onemocnění není léčeno nebo se na něj dlouho nedokáže přijít, může vést k jaterní cirhóze se všemi jejími komplikacemi, jako je chronické selhání jater nebo hepatocelulární karcinom.
Víme, proč onemocnění postihuje hlavě ženy? Jsou tam nějaké genetické důvody?
Genetické důvody objasněny nejsou, a proč postihuje převážně ženy, to se také neví. Je to stále velká neznámá. Zajímavostí navíc je, jak byla choroba objevena. Nemoc se v předminulém století projevovala většinou tím, že nemocné přišly, až když byly žluté, ikterické, tedy ve stadiu závažného jaterního poškození, kdy měly cirhózu. Proto byla choroba pojmenována jako primární biliární cirhóza. Nemoc přitom neobjevil hepatolog, ale Thomas Addison, podle něhož je pojmenována také Addisonova choroba, který byl v Anglii konziliářem pro dermatologii. Na nemoc přišel podle toho, že nemocné měly typické útvary kolem očí, kterým se říká xantelasmata, což je pod kůží nahromaděný cholesterol. Nemoc tak nepopsal hepatolog, ale dermatolog podle kožních příznaků.
O kolik pacientů s PBC se v IKEM staráte?
Je to mnoho desítek. Zhruba stovka je po transplantaci jater a stovka je těch, co doposud transplantaci nepotřebovali.
Takže byste tu měli mít i ty vzácné mužské pacienty?
Máme, ovšem muži jsou velmi těžce diagnostikovatelní. Tím se dostáváme k tomu, jak se onemocnění projevuje. Ve většině případů se na PBC v dnešní době přijde tak, že má pacient vyšší jaterní testy – jenže jsou to ty, které jsou vyšší i při alkoholické chorobě jater. Ve velké většině případů jsou tak tito nemocní vedeni zpočátku jako alkoholici, i když se velmi úporně brání. Teprve když se dostanou k podrobnějšímu hepatologickému vyšetření nebo podstoupí jaterní biopsii, je objasněno, že se jedná o PBC s destrukcí nejmenších jaterních žlučovodů.
Takže nejlepší záchytná metoda je chodit pravidelně na preventivní prohlídky a nechávat si dělat jaterní testy?
Přesně tak, v současnosti se na to nejčastěji přijde při preventivní prohlídce nebo předoperačním vyšetření, u žen to pak typicky bývá, když si chtějí nechat předepsat hormonální antikoncepci nebo jdou na vyšetření v souvislosti s těhotenstvím a porodem.
Samotné příznaky nemoci se přitom objevují později…
Když se PBC projevuje příznaky, může být už velmi pozdě. Zvýšení jaterních testů bývá to, co se objevuje první. Příznaky jsou přitom velmi nespecifické a mohou svědčit pro mnoho různých onemocnění. Tím asi nejmarkantnějším příznakem PBC je zničující únava. Nicméně, kdo by v dnešní době nebyl unavený, takže když přijdete k lékaři a řeknete jen, že jste unavená, tak se to většinou bere na lehkou váhu. Dalším příznakem je nadměrná denní spavost, kdy si ženy musejí v mnoha případech jít po obědě zdřímnout, jak moc jsou unavené. Únava může jít na vrub tzv. autonomní dysregulace, to znamená, že nemocní mají extrémně nízký krevní tlak. A pak jsou tu příznaky, které by svědčily pro úplně jiná onemocnění. Takovým typickým příznakem, který se objevoval hlavně v dřívějších dobách, kdy choroba bývala diagnostikována velmi pozdě, často až ve stadiu jaterní cirhózy, je svědivka. Svědění je velmi vyčerpávající, náročné a vede k psychické dysbalanci. Nejhorší je večer po koupeli, kdy si pacient lehne do postele, ale nemůže spát a stále se drbe. Mívá tak rozškrábané holeně, lýtka a předloktí, přičemž se svědivky běžnými metodami nelze zbavit. Když ale pak člověk přijde s problémem k lékaři, nic kromě škrábanců na kůži nemá, takže se pátrá po kožní příčině, která ovšem zůstane neobjasněná. Další příznaky se mohou objevit dříve či později. Je to například suchost sliznic, kdy kvůli suchým očím pacienti někdy vyhledají očního lékaře, případně sucho v ústech, kvůli které se lidem špatně polyká.
Čím je způsobeno ono svědění?
Dlouho to nebylo objasněno, ale teď už víme, že za svědivku může tzv. autotaxin, jehož vysoká hladina v krvi s tíží svědivky souvisí. Svědění a únava pak vedou k depresi, takže se prohlubuje začarovaný kruh. Onemocnění se pojí s poruchou tvorby žluči, takže pak žluč nerozpouští tuky a pacientům scházejí vitaminy rozpustné v tucích, tedy i vitamin D nezbytný pro vstřebávání kalcia a nutný pro dobrou tvorbu kostí. Ženy proto mohou trpět osteoporózou, která může být první příznak jaterní nemoci.
Můžete přiblížit, jak vypadá ideální cesta pacienta systémem?
Skvělé by bylo, kdyby žena přišla k praktickému lékaři, nabrala se jí krev a zjistilo se, že má vyšší alkalickou fosfatázu a GGT. V tu chvíli už by se pomýšlelo na cholestatické jaterní onemocnění, takže by byla odeslána k hepatologovi. Pak je zásadní krevní vyšetření tzv. antimitochondriálních protilátek, což jsou autoprotilátky typické pro toto onemocnění, které má přes 95 procent pacientů s PBC. V tu chvíli můžeme hovořit o stanovení diagnózy – když má pacient vyšší hodnotu alkalické fosfatázy nad dvojnásobek normy více než půl roku a k tomu pozitivní antimitochondriální protilátky, už nic dalšího není třeba. Jaterní biopsie se provádí u těch, u nichž si myslíme, že PBC mohou mít, ale antimitochondriální protilátky jsou negativní, což je asi pět procent pacientů s PBC. Zde je pak při biopsii typický nález, což je destrukce malých žlučovodů a tvorba tzv. granulomů, podle nichž diagnózu patolog velmi pravděpodobně pozná.
„Když se někde napíše, že třicetiletá žena má cirhózu, většina lidí řekne, že cirhóza rovná se alkohol. Stigma jaterního onemocnění je veliké.“
Když je pak pacient diagnostikován, měl by být odeslán k vám do centra?
Obvykle by měl skončit v péči hepatologa, protože hepatolog a internista jsou lékaři oprávnění předepisovat léčbu první volby, což je kyselina ursodeoxycholová. Studie s tímto lékem pocházejí z 90. let a ví se, že odpověď na léčbu definuje prognózu a zabírá u zhruba 70 procent pacientů. Horší odpověď na terapii přitom mívají muži, kteří zároveň mají vyšší riziko, že dospějí k jaterní cirhóze a transplantaci. Nemocní odpovídající na léčbu první linie, kterým poklesne hodnota alkalické fosfatázy, mají v dlouhodobém horizontu stejné přežití jako běžná populace.
Pokud léčba první volby nezabere, co dál?
Při nasazení léčby kyselinou ursodeoxycholovou je velmi důležité vyhodnocení, jestli funguje. Vyhodnocení se dělá po roce a hodnoty alkalické fosfatázy by měly klesnou alespoň o 40 procent oproti původním hodnotám, nebo se úplně normalizovat. Pokud k tomu nedojde, máme k dispozici léčbu druhé linie, což je kyselina obeticholová. Její preskripce je vázána na centra, kterých je nyní u nás 12 (seznam je k dispozici zde, pozn. red.). Jde o novou terapii, kterou u nás v IKEM poskytujeme zhruba třem desítkám pacientů – záleží na toleranci léku, jestli pacient na léčbu odpovídá a v jaké fázi jaterního onemocnění byl pacient odeslán, tedy zda nejde o nemocnou s dekompenzovanou jaterní cirhózou, kde je spíše než léčba kyselinou obeticholovou potřeba transplantace jater.
Jak dlouho tuto terapii u nás máme k dispozici?
Od poloviny roku 2019. Zkušenosti s ní jsou dobré, zabírá u přibližně poloviny pacientů. Jak kyselina ursodeoxycholová, tak obeticholová jsou přitom léky užívané doživotně – nikdy nesmíme přestat, jinak se čísla vrátí na původní hodnoty.
A co když ani s jednou z těchto terapií neuspějete?
Ještě máme dle doporučeného postupu off-label léčbu pomocí fibrátů, které jsou určeny k léčbě hypertriglycidémie (zvýšená hladina tuků v krvi), takže ještě nějaké léčebné možnosti máme. U PBC je ovšem velmi důležitá léčba svědivky, tedy péče o kůži. Pacientky se můžou mazat různými změkčujícími mastmi, užívat antihistaminika či rifampicin, což je lék užívaný standardně k léčbě tuberkulózy, ale ví se, že funguje i u cholestatických onemocnění na svědivku. Možná je také léčba pryskyřicemi, které váží žlučové kyseliny ve střevě, čímž se zmenší enterohepatální oběh žlučových kyselin. Obecně ale léčba svědivky hraničí skoro s šamanstvím.
Od kterých lékařů vedle hepatologů se k vám pacienti dostávají?
Od kožních se k nám mohou dostat pacienti, kteří mají svědivku a lékař správně rozpozná, že problém není kožní, ale jaterní. Dále se k nám často dostávají od internistů kvůli vyšším jaterním testům, a pak od imunologů, kteří zjistí pozitivní antimitochondriální protilátky, nejčastěji při vyšetření pro chronickou únavu.
Krajní možností léčby je pak, předpokládám, transplantace.
Indikace k transplantaci přichází, pokud není odpověď na léčbu, a progreduje jaterní fibróza. Transplantovat se tak mohou pacienti, kteří mají cirhózu s komplikacemi, jako jsou otoky, ascites, nedostatečná syntetická jaterní funkce či nádor. Indikací ovšem může být i úporná svědivka, která není zvládnutelná současnými metodami vědeckého poznání – pacientky totiž mohou kvůli ní mít i sebevražedné myšlenky. Transplantace jim vždy pomůže, ale stejně jako u mnoha autoimunitních onemocnění se PBC může do jaterního štěpu vrátit. Nicméně i pokud dojde k této tzv. rekurenci, mívá onemocnění velmi pozvolný průběh. Jen u málokoho se stane, že by to jaterní štěp zničilo. Transplantace je tedy v těchto případech výborná léčebná metoda, i když samozřejmě nejlepší je chorobu diagnostikovat brzy, kdy je možno ji léčit.
Kolik lidí s PBC transplantujete?
Díky tomu, že kyselina ursodeoxycholová byla do léčebných protokolů zavedena již v 90. letech, počet lidí indikovaných k transplantaci celosvětově klesá a jde o jednotky pacientů. Celkově tvoří pacienti s PBC asi pět procent pacientů po transplantaci jater.
Jaká jsou tedy podle vás největší úskalí při léčbě PBC – kde vidíte hlavní překážky k tomu, aby se pacientům dostalo úspěšné léčby?
Na prvním místě je to včasné zahájení léčby, kdy choroba musí být správně diagnostikována. Je také třeba nikdy s léčbou nepřestat, ani když se jaterní testy znormalizují. V okamžiku, kdy léčba první linie nefunguje, je nutno odeslat pacienta do centra k druholiniové terapii. Specialisté nám pacienty posílají, nicméně si myslím, že řada nemocných stále zůstává nediagnostikována, protože plují pod nějakou jinou diagnózou a PBC je rozpoznána teprve v okamžiku pokročilého jaterního onemocnění. Stále tak máme řadu lidí, kteří o své chorobě nevědí a jsou mylně diagnostikováni jako nemocní s alkoholickou chorobou jater.
To asi pacientům na duchu moc nepřidá…
Na druhou stranu už si to dnes řada z nich nenechá líbit. To jsme ostatně viděli v roce 2014, když Evropská asociace pro studium jater pořádala monotematickou konferenci o primární biliární cirhóze v Miláně. Tehdy byl zavedený název právě primární biliární cirhóza, což byla správná nosologická jednotka včetně mezinárodní klasifikace nemocí. Na milánské konferenci velmi bojovně a velmi správně vystoupily pacientské organizace, které řekly, že nazývat PBC cirhózou je stigmatizující. Když se totiž někde napíše, že třicetiletá žena má cirhózu, všichni řeknou, že za chvíli umře, i když její prognóza se nemusí lišit od běžné populace, a navíc si většina lidí řekne, že cirhóza rovná se alkohol. Stigma jaterního onemocnění je veliké. Pacienti volali po přejmenování, protože díky včasné diagnostice při preventivních prohlídkách se v současnosti málokdo diagnostikuje až ve stadiu jaterní cirhózy. Přemýšlelo se proto, jak chorobu přejmenovat tak, aby všem bylo vyhověno, a z primární biliární cirhózy se stala primární biliární cholangitida, tedy „zánět žlučových žlučovodů“. I když to může znít legračně, důležité bylo zachovat akronym, aby všichni věděli, že PBC je stále PBC.
Pojďme se nyní podívat na fungování Centra vysoce specializované péče o vzácná hepatologická onemocnění, v jehož rámci se o pacienty s PBC staráte. S jakými dalšími chorobami se zde setkáváte nejčastěji?
Když si člověk představí jaterní onemocnění, tak nejčastější je alkoholická choroba jater, nealkoholické ztukovatění jater, hepatitida B a C. To jsou choroby, které tvoří celosvětově většinu hepatologické péče. Vzácná onemocnění jater pak tvoří zbytek. Nejčastěji jde o pacienty s autoimunitními jaterními chorobami, což je autoimunitní hepatitida, primární biliární cholangitida a primární sklerózující cholangitida. Dále tu máme polycystickou chorobu jater a ledvin, kterou máme společnou s nefrology, a pak vzácná metabolická onemocnění, jako je Wilsonova choroba (porucha metabolismu mědi), hereditární hemochromatóza (porucha metabolismu železa) a deficit alfa-1 antitrypsinu, což je nemoc, kterou máme společnou s pneumology, nemocní mají k nemoci jater ještě plicní emfyzém.
V České republice jste jediným centrem, které je zapojené do Evropské referenční sítě (ERN) v oblasti vzácných hepatologických onemocnění. Co schvalovací proces obnášel?
Referenční sítě mají za úkol vyhodnotit kvalitu péče o pacienty se vzácnými onemocněními a sjednotit ji. Centra přitom mají zajistit, aby se pacientům dostalo celoevropsky adekvátní péče, tedy aby se o ně staral někdo, pro koho vzácné onemocnění paradoxně vzácným není, má podobné pacienty na starost a péče je tak vedena co nejlépe. Nemocní by tak měli být shromážděni v jednom centru, které je jim schopno poskytnout adekvátní léčbu na nejmodernější úrovni a umí včas identifikovat, kdo z nich potřebuje například transplantaci jater nebo změnu terapie. Cesta k získání statutu ERN centra, který je velmi prestižní, byla obtížná. Na podzim roku 2019 jsme spolu s motolským centrem, které má na starosti dětské pacienty, sepsali přihlášku, načež jsme dlouho čekali, než byla vyhodnocena. Na jaře 2021 jsme prošli důsledným auditem, načež nám na podzim byl statut ERN centra přiznán. Splnili jsme navíc všechno – máme diagnostiku, léčbu i transplantační program, takže máme plné členství, zatímco řada jiných pracovišť je k síti jen přidružena. Celý proces pro nás vydobyli docent Jan Šperl a profesor Milan Jirsa, kteří jsou garanty centra. Celý loňský rok jsme pak již pracovali jako centrum specializované péče pro vzácná onemocnění, snažili se k nám přivést pacienty a pracovali jsme na aktivitách zvyšujících povědomí o vzácných chorobách jak mezi lékaři, tak mezi pacienty.
„Za posledních dvacet let v hepatologii došlo k velkému pokroku v léčbě. Práce v tomto oboru je proto obrovsky zajímavá a dostanete se při ní k novým postupům a novým lékům.“
Zapojení do ERN sítě ale obnáší i možnost spolupráce a konzultací s dalšími centry jinde v Evropě…
Je to tak. Součástí práce v ERN centru je tvorba registrů, tedy zadávání anonymizovaných dat pacientů, pokud s tím pacienti souhlasí, a jejich poskytnutí pro vědecké účely. Další věc je možnost každého pacienta, opět s jeho souhlasem, konzultovat na evropské úrovni, pokud si nejsme jisti diagnózou. Můžeme konzultovat jak laboratorní nálezy, tak nálezy ze zobrazovacích metod.
Liší se nějak složení diagnóz v dětské části, která je v Motole, a v dospělé tady u vás v IKEMu?
Ano, u dětí jde nejčastěji o biliární atrézii, kongenitální fibrózu, Wilsonovu chorobu, deficit alfa-1 antitrypsinu či dědičné cholestázy. Tito pacienti pak buď podstoupí transplantaci, nebo v dospělosti přejdou k nám k další péči. Spektrum je tedy jiné, protože autoimunitní hepatitida v dětském věku je velmi vzácná, PBC se u dětí nevyskytuje – jde o chorobu žen středního věku, a primární sklerózující cholangitida se také vyskytuje spíše u dospělých.
Když jste zmínila primární sklerózující cholangitidu (PSC), ta zase více postihuje muže, že?
Je to tak, ale ne tak významně jako PBC ženy – je to zhruba 1,5 krát častěji u mužů. Jde ale o chorobu s velmi maligním potenciálem, jak žlučovým, tak střevním. Tito pacienti mívají ve velmi mladém věku karcinomy žlučových cest. Nemoc je také velmi vzácná, v Česku ji mají maximálně stovky pacientů, my v centru se s nimi ale setkáváme denně.
O kolik pacientů se vzácnými chorobami se vlastně v centru staráte?
O více než tisícovku, jde o pacienty jak před, tak po transplantaci.
Zvládáte to personálně, máte dost lidí?
Zvládáme, ale rozhodně bychom chtěli a určitě i potřebovali, aby nás bylo více! Hepatologie je součástí hepatogastroenterologie, a každý, kdo chce dělat gastroenterologii, si ve většině případů představuje, že bude endoskopovat, že se bude zabývat onemocněními střev, jícnu a žaludku. Gastrointestinální endoskopie je krásná v tom, že i přesto, že patří do interních oborů, nese s sebou skoro chirurgické výkony. Hepatologie proto zůstává tak trochu Popelkou, málokdo chce dělat jen játra. Přitom jaterní onemocnění jsou velkou součástí hepatogastroenterologie, navíc hepatologie je úžasný obor. Za posledních dvacet let v ní totiž došlo k velkému pokroku v léčbě, a to jak stran virových hepatitid, tak stran metabolických a vzácných onemocnění. Práce v tomto oboru je proto obrovsky zajímavá a dostanete se při ní k novým postupům a novým lékům. Čas od času se dokonce vyskytne i nějaká nová nemoc, o které jsme dříve nevěděli. Pacientům tak můžeme velmi pomoci jak ve zlepšení kvality života, tak při jeho záchraně, kdy některé nemocné téměř „sundáme hrobníkovi z lopaty“. Například na autoimunní hepatitidu se totiž stále dá při těžkém akutním začátku umřít, ale když jí správně odhalíte, dopadne to výborně.
Můžete tedy shrnout novinky, které se v hepatologii za posledních zhruba deset let objevily?
Co převrátilo celou hepatologii, bylo v roce 2014 zavedení nových léků na léčbu hepatitidy C. Nikdo z nás nečekal, že to bude taková revoluce a že bude vyhlášen program celosvětové eliminace hepatitidy C, takže se opustí plány na vývoj vakcíny a řekne se, že pomocí tablet budeme moci nějakou nemoc úplně eliminovat. Pak je tu rozvoj transplantačních programů, technik i toho, kolik pacientů se k transplantaci dokáže dostat díky spolupráci s dalšími lékaři, včasné diagnóze a správné léčbě cirhotiků před transplantací. V roce 2019 nám přišla kyselina obeticholová na PBC a u vzácných onemocnění musíme zmínit také nemocné s deficitem alfa-1 antitrypsinu, pro které máme k dispozici augmentační léčbu, což je nitrožilně podávaný alfa-1 antitrypsin. Ten sice nezpomalí jaterní postižení, ale s jistotou zpomalí postižení plicní. Vůbec největší přelom byla ale zmíněná léčba hepatitidy C, která měla dopad i na transplantační medicínu. Hepatitida C totiž představovala nejčastější indikaci k transplantaci jater, což už nyní v západních zemích neplatí. Zároveň to ovlivnilo i pacienty s jinými transplantovanými orgány – například lidé se selháním ledvin měli často hepatitidu C, protože ji v dávných dobách chytili na dialýze, a pak nemohli být indikováni k transplantaci ledviny, protože jim to velmi zhoršovalo prognózu. Všichni tito pacienti tak mohli být nyní díky nové léčbě transplantováni.
Když vám ubylo pacientů s hepatitidou C indikovaných k transplantaci, kteří pacienti je střídají? Nepředpokládám, že by čekajících na transplantace ubývalo…
Střídají je pacienti s hepatocelulárním karcinomem, protože díky dokonalé léčbě o lidi s jaterní cirhózou a léčbě komplikací se dočkají nádoru. Přichází také obrovská skupina pacientů s metabolickým syndromem, se kterým se pojí nealkoholická steatohepatitida. Ta vzniká tak, že se v játrech ukládá tuk, který vede k zánětu, ten vede k fibróze a ta zase k cirhóze, která je nyní jednou z nejčastějších důvodů indikace k transplantaci v západních zemích. Onemocnět sice mohou i hubení lidé, ale naprosto raritně – obvykle je to způsobeno obezitou.
Na závěr: na co byste nalákala kolegy, kteří by uvažovali o práci ve vašem centru?
Hepatologie je rychle se rozvíjející obor plný novinek v diagnostice i léčbě, proto vás stále bude bavit. Mnoha pacientům pomůžeme tak, že nás úplně přestanou potřebovat, což je pro nás nejlepší odměna.
Michaela Koubová
