Lidé s roztroušenou sklerózou, revmatoidní artritidou či Crohnovou chorobou dnes mají k dispozici léky, díky nimž může řada z nich vést normální život. Jejich onemocnění ale stále neumíme vyléčit – což by se ovšem v budoucnu mohlo změnit. V klinických studiích jsou totiž genové a buněčné terapie, které dokážou odstranit příčinu jejich nemoci, totiž autoreaktivní T či B lymfocyty. Jak vývoj v této oblasti postupuje kupředu, představil na sympoziu ZD s názvem Pět let genové a buněčné terapie v ČR: Úspěšný příběh na prahu nových výzev profesor Jan Krejsek z Ústavu klinické imunologie a alergologie FN a LF UK v Hradci Králové.
Nemoci z poškozujícího zánětu nazývané také jako autoimunitní postihují kolem 15 procent obyvatel. Může jít o alergická onemocnění, neurodegenerativní choroby, jako je roztroušená skleróza, dále Crohnovu nemoc, revmatoidní artritidu, psoriázu či atopickou dermatitidu. U těchto chorob přitom hraje roli jak genetika, tak faktory vnějšího a vnitřního prostředí.
„U těchto nešťastníků, kteří byli geneticky predisponovaní a ještě přišel úder zvnějšku či zevnitř, dochází ke ztrátě homeodynamických regulací imunity a na konci je poškozující zánět, při němž převažují buď humorální mechanismy, jednoduše tvorba autoprotilátek, nebo buněčné mechanismy, což je autoreaktivita, která je způsobená T lymfocyty,“ popisuje Jan Krejsek.
Autoimunitní onemocnění postihují lidi v produktivním věku a znamenají tedy jak individuální, tak společenskou zátěž, protože si vyžadují náklady na léčbu a sociální zajištění, navíc dochází ke ztrátě či omezení ekonomické aktivity.
„Naštěstí máme díky obrovskému pokroku v klinické imunologii mnoho léčiv, která jsou schopna pozitivně ovlivnit nepříznivý průběh imunopatologických nemocí. Posilovat, potencovat imunitu, po čemž je velká společenská poptávka, popravdě moc neumíme. Umíme ale v mnoha rovinách potlačit poškozující zánět – máme široké spektrum léčiv s různými mechanizmy účinků, různou účinností i s různou tíží vedlejších dopadů léčby. Nemoci jsou ovšem stávajícími léčebnými postupy přes jejich vysokou sofistikovanost nevyléčitelné,“ konstatuje Krejsek.
Mohlo by vás zajímat
Zlikviduje jen škodlivé lymfocyty
Ideální by tak bylo najít cestu k definitivnímu vyléčení. Ta se skrývá v zacílení léčby na klíčové buněčné složky poškozujícího zánětu, což jsou autoreaktivní T a B lymfocyty.
„Měli bychom tedy zaútočit na T a B lymfocyty, které jsou autoreaktivní a ulítly selekčním procesům, které my, zdraví, máme efektivní a před těmito riziky nás ochraňují. Nabízí se neselektivní deplece B lymfocytů pomocí CAR-T technologie, která v případě autoprotilátkových autopatologií, jako je systémové onemocnění pojiva, myasthenie či pemphigus, zlikvidují všechny zralé B lymfocyty CD19 pozitivní. Jenže molekula CD19 je jak na normálních, tak na autoreaktivních B lymfocytech. První terapie, která je už k dispozici, zabije všechny CD19 pozitivní B lymfocyty. To je i případ terapie v hematoonkologii, kdy kromě „zlých“ klonálně proliferujících nádorových buněk jsou likvidovány i zdravé B lymfocyty. Chce to tedy trochu lepší přístup, který je v selektivní depleci autoreaktivních B lymfocytů,“ popisuje Jan Krejsek.
K tomu byla vytvořena genová terapie založená na technologii CAAR T (Chimeric AutoAntibody Receptor T cells). Pokud je tedy u onemocnění znám autoantigen, je možné touto terapií eliminovat pouze autoreaktivní B lymfocyty. „Opravíme tak to, co příroda nezvládla,“ konstatuje Krejsek.
Existují ale ještě sofistikovanější postupy v podobě chimerických antigenních receptorových konstruktů, které mohou identifikovat autoreaktivní B lymfocyty (CATCR). V klinických studiích už jsou také technologie, které hledají autoreaktivní T lymfocyty. Díky znalosti autoantigenů u roztroušené sklerózy nebo revmatoidní artritidy je možné zlikvidovat právě pouze tyto „škodiče“.
Jako z lega
Rychle jsou vyvíjeny i další chimerické konstrukty, jako jsou tolerogenní dendritické buňky (TolDCs), kde jsou klinické studie v pokročilé fázi u roztroušené sklerózy. Dále už odborníci umí manipulovat s regulačními T lymfocyty – modifikované T lymfocyty jsou zkoušeny u diabetu mellitu I. typu, systémového lupusu či některých autoimunitních hepatitid. Manipuluje se i s NK buňkami (tj. natural killer cell, tedy „přirozený zabiják“, je lymfocyt, který je nositelem nespecifické imunity, pozn. red.), což by mělo mít potenciál i v hematoonkologii a léčbě solidních nádorů.
„Molekulární biologové si s tím hrají jako s legem – skládají různé generace CAR, CAAR a dalších, přidávají stimulační molekuly, signály, které mají zajistit migraci manipulovaných buněk do určitého místa, či věci, které by měly posílit pronikání do solidních nádorů. Pokrok je veliký a máme se na co těšit,“ přibližuje profesor Krejsek.
V tuto chvíli podle něj probíhá řada studií u autoimunitních chorob s vysokou prevalencí, a to jak ve fázi jedna a dvě, tak už i ve třetí fázi, a to s nadějnými výsledky. Letos či příští rok tak lze čekat žádosti o registrace.
„Genové konstrukty, které jsou schopny identifikovat pouze autoreaktivní B a T lymfocyty, by mohly být řešením u nemocných s těmito chorobami, protože by mohly vést k eliminaci autoreaktivních B nebo T lymfocytů a tedy vyléčení pacientů. V konečném součtu by to bylo pro pacienta vysoce pozitivní a i nákladově by se to mělo vrátit,“ dodává Jan Krejsek.
Foto: Radek Čepelák
